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【用实例说话】局部联合索拉非尼序贯瑞戈非尼全程管理，Ⅱb期肝癌患者获超30个月长生存+超18个月PFS

2022年01月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着肝癌治疗药物与手段的不断丰富，全身联合局部治疗已成为肝癌治疗中常用的联合治疗策略。本文介绍的这例患者，初诊为Ⅱb期，通过局部治疗联合一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼，至今生存期已超30个月。值得指出的是，该患者在二线启用瑞戈非尼后，无进展生存期（PFS）已逾18个月。目前患者病情稳定，仍在规律用药并持续获益。

病例介绍

吴天春教授

主治医师

郑州大学第一附属医院肝胆外科

主治医师，博士。
擅长：肝癌、肝脏血管瘤，胆结石和胆囊癌、胆管癌、外科黄疸，胰腺炎和胰腺肿瘤及脾脏等疾病的外科治疗，腹腔镜微创治疗，高强度聚焦超声治疗(海扶刀)，肝肿瘤射频消融术。

病例讲课视频

病史介绍

一般情况：患者男，52岁，2019年5月15日入院。

主诉：发现肝占位4天。

现病史：4天前体检发现肝占位，无发热、腹痛、腹胀等伴随症状；检查CT示：①考虑肝硬化，脾大；②肝实质内异常强化密度影，肝硬化结节？肝CA？③右肾囊性病变。未行任何特殊治疗，今为求进一步治疗来我院，门诊以"①肝占位；肝细胞癌（HCC）？②乙肝肝硬化"为诊断收入我科。自发病以来，食欲正常，睡眠正常，大小便正常，精神正常，体重无减轻。

既往史：无高血压、心脏疾病病史，无糖尿病、脑血管疾病病史，无肝炎、结核、疟疾病史，预防接种史随社会计划免疫接种，无手术、外伤、输血史，无食物、药物过敏史。

入院检查：血常规、肝肾功、血凝等未见异常；甲胎蛋白（AFP）29.62ng/ml，伴乙型肝炎，高敏乙型肝炎病毒载量3.40E+5IU/ml（图1）。

图1. 入院检查结果

腹部增强MRI：2019年5月16日行腹部MRI检查，在动脉期肝左叶及肝右叶见明显团块状强化；在静脉期及延迟期呈现等密度信号。较大肿瘤位于肝脏右后叶，直径为3cm～4cm。肝实质可见动脉期片状强化影，门脉期呈现等密度信号（图2）。印象：①肝实质内多发占位性病变，考虑HCC，建议结合临床及病理协诊；②肝硬化、肝内多发增生结节、脾大、门静脉高压、少量腹水；③胆囊炎并胆固醇沉积；④右肾小囊肿；⑤腹膜后、肝门区淋巴结显影，部分肿大。

图2.2019年5月16日腹部MRI

肝脏彩超：2019年5月16日超声提示，肝硬化、脾大、门脉高压、肝内低回声结节（考虑HCC），胆囊壁厚毛糙（图3）。

图3. 2019年5月16日超声

诊断结果：肝癌；巴塞罗那（BCLC）分期：B期；中国肝癌分期（CNLC）：Ⅱb期。

一线治疗——局部治疗+索拉非尼

2019年5月20日行经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）；2019年5月24日给予索拉非尼400mg BID治疗。

2019年6月8日上腹部增强MRI复查提示，在动脉期肝脏右前和左外叶可见环状强化，直径1.8cm～2.5cm，另在肝实质动脉期可见片状、团块状强化，在门脉期呈现等密度信号（图4）。印象：①HCC介入术后改变，肝内病变动脉期环状强化，请结合临床并动态观察；②肝实质动脉期内多发强化影，请结合临床并动态观察；③肝硬化、肝内多发增生结节、脾稍大、门静脉高压、少量腹水；④胆囊炎并胆固积；⑤右肾小囊肿；⑥所示胸背部皮下软组织轻度水肿。

图4. 2019年6月8日上腹部增强MRI

2019年6月10日再次行TACE治疗；并继续给予索拉非尼400mg BID治疗。

2019年7月16日第二次复查CT，诊断意见：肝占位介入术后改变，肝内低密度，较2019年6月8日片变化不大（图5）；肝硬化、脾大；胆囊炎；右肾小囊肿；右肺轻微慢性炎症；右侧叶间胸膜处钙化灶，较前增大；左肺尖肺大泡。

图5. 2019年7月16日复查CT

2019年8月20日再次复查CT，诊断意见：肝占位介入术后改变，肝内低密度，较2019年7月16日片变化不大（图6）。肝硬化、脾大；胆囊炎；右肾小囊肿；双肺轻微慢性炎症；右侧叶间胸膜处钙化灶，较前片变化不大；左肺尖肺大泡。

图6. 2019年8月20日复查CT

2020年5月4日复查CT，诊断意见：肝占位介入术后改变，较2020年3月4日片，肝内低密度较前变化不大；肝动脉期强化灶，较前部分结节稍增大（图7）。肝硬化、脾大；胆囊炎；右肾小囊肿；腹膜后稍大淋巴结，大致同前；双肺轻微慢性炎症，较前变化不大；右侧叶间胸膜处钙化灶，较前变化不大；左肺尖肺大泡。

图7. 2020年5月4日复查CT

二线治疗——瑞戈非尼+局部治疗

因疾病进展，2020年5月5日换用靶向药物，序贯二线标准治疗药物瑞戈非尼120mg QD，服三周停一周。2020年5月6日行TACE治疗。

2021年1月16日复查CT，可见肝内多发低密度影，其中部分可见斑点状稍高明显密度影，动脉期肝内可见多发斑片强化影，门脉期呈相对等密度表现（图8）。

诊断意见：肝占位介入术后改变，较2020年8月6日片肝右叶病灶碘油减少，请结合临床；肝硬化、脾大，门脉高压；胆囊炎；右肾小囊肿；腹膜后稍大淋巴结，大致同前；双肺慢性炎症，较前左侧稍好转；右侧叶间胸膜处钙化灶，较前变化不大；左肺尖肺大泡。

图8. 2021年1月16日复查CT

治疗经过：

治疗过程：

目前状况：最近一次随访时间为2021年11月16日，目前患者规律使用瑞戈非尼120mg QD，服药三周停药一周；患者一般状态良好。

专家点评

李捷教授

医学博士、硕士生导师

郑州大学第一附属医院主任医师

肝胆胰外科副主任

肝胆胰外科二病区/肝脏移植病区主任

中华医学会器官移植分会青年委员

基础研究学组委员

中国医师协会微无创医学专业委员会胰腺学组委员

中国医疗保健国际交流促进会肝脏学组委员

河南省抗癌协会肿瘤治疗消融专业委员会主任委员

河南省普通外科专科分会第六届委员会常委

近年来获得省级科技进步奖二等奖3项，以第一作者在SCI发表论文多篇。

病例点评视频

该患者为BCLC分期B期，CNLC分期Ⅱb期的肝癌患者，行介入联合靶向治疗。靶向治疗采用了序贯索拉非尼与瑞戈非尼的方案，取得了较长的生存期。准确把握从一线治疗切换为二线治疗的时机是治疗取得成功的重要因素。通常当患者出现病灶增大、新发病灶、甲胎升高超过20%、肝功能变化（从Child-pugh A级变化到B级或者ALBI分级从1级到2级）或者出现一线药物不良反应不耐受，具有以上一种情况即应考虑及时切换靶向药物^[1-7]。此患者出现原有病灶增大的情况。国内外指南中^[7-9]，二线治疗药物瑞戈非尼证据等级最高，1A类推荐。同时瑞戈非尼联合TACE治疗中位OS可达14.3个月，ORR达62.5%^[10]，瑞戈非尼靶点丰富，且结合力强，能够更好的为TACE治疗保驾护航，瑞戈非尼广泛作用于VEGFR（1～3）、PDGFR（-α，-β）、FGFR（1～2）等多个靶点，抗肿瘤作用涉及抗血管生成、抗肿瘤转移、抗免疫抑制、抗肿瘤增殖等多种机制。在确立瑞戈非尼二线治疗地位的RESORCE研究^[11]中，对于既往能耐受索拉非尼且治疗后进展，肝功能Child-Pugh A级的肝癌患者，瑞戈非尼较安慰剂显著延长中位OS 2.8个月（10.6个月 vs 7.8个月），死亡风险降低37%。而该病例，索拉非尼耐药后及时更换为和EGFR产生Cross Talk关键受体的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）才是破局之道，瑞戈非尼抑制FGFR等多个靶点和EGFR下游RAF通路，有效打破患者耐药困局，获得了比较好的疗效，无进展生存（PFS）已达18个月，目前患者在持续获益中。纵观该患者的全程管理，采用了局部与全身治疗联合的多种手段，充分体现了肝癌多学科协作的综合治疗理念，使得患者活得更好、活得更长。

参考文献

[1]Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J,et al.New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1).Eur J Cancer.2009;45(2):228-47.

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[4]Patel T, Harnois D.Assessment of response to therapy in hepatocellular carcinoma. Ann Med. 2014 May;46(3):130-7.

[5]Terashima T,Yamashita T, Takata N, et al. Comparative analysis of liver functional reserve during lenvatinib and sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma. Hepatol Res. 2020 Jul;50(7):871-884.

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[7]中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2020版）.

[8]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）.

[9] NCCN Guidelines. Hepatobiliary Cancers, Version 4.2021.

[10]Han Y,et al.2020 ESMO ASIA.179P.

[11]Bruix, Jordi, Qin, Shukui, Merle, Philippe, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2017;389(10064):56-66.

责任编辑：Jelly
排版编辑：H.K