HER2是胃癌中重要的生物标志物。维迪西妥单抗是我国自主研发的抗HER2抗体偶联药物（ADC），C008研究证实维迪西妥单抗是HER2免疫组化（IHC）3+/2+晚期胃癌的有效治疗方案。重庆医科大学附属第二医院肿瘤中心杨镇洲教授团队（病例汇报人夏蕾医生）分享一例HER2 IHC2+/原位杂交（ISH）-晚期胃癌病例，患者接受一线免疫联合化疗迅速进展，二线维迪西妥单抗联合方案带来了显著持久获益。
重庆医科大学附属第二医院肿瘤中心主任
重庆市肿瘤学学术技术带头人
重庆英才-创新领军人才
中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会常务委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
重庆市中西医结合学会分子靶向治疗专委会主任委员
重庆市中西医结合肿瘤放射治疗专委会副主任委员
中华医学会重庆肿瘤放射治疗专委会委员
中国抗癌协会重庆市化疗专委会副主任委员
重庆市药学会药物临床试验专委会肿瘤学组副组长
主持基金项目20余项，其中，国家自然科学基金7项，重庆市自然科学基金重点1项，获军队科技进步奖二等奖（第1）、重庆市科技进步一等奖（第4）、重庆市科技进步一等奖（第5），发表SCI 50余篇，单篇影响因子最高12.3。
重庆医科大学附属第二医院肿瘤中心
主要从事NSCLC转移相关机制与放化疗敏感性研究
CSCO患者教育专家委员会委员
重庆市医院协会肿瘤管理专委会青年委员会副主任委员
重庆市健康促进与健康教育学会肿瘤学专委会副主任委员
重庆市数字医学学会理事
重庆市中西医结合学会分子靶向治疗专业委员会秘书
重庆市中西医结合学会肿瘤放疗专委会委员
重庆市中西医结合学会免疫治疗专委会委员
中国医药教育协会肿瘤放射治疗专委会委员
中国抗癌协会重庆化疗专业委员会委员
重庆市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员
先后参与及承担国家自然科学基金3项，重庆市自然科学重点课题1项，重庆市卫健委课题1项，CSCO基金一项。以第一作者发表SCI 论著6篇，核心期刊5篇。
病例基本情况
患者女，52岁，主因“反复腹胀3年”入院。既往曾行剖腹探查术，术后确诊胃低分化腺癌伴腹腔广泛转移。反复出现不全性肠梗阻。
体格检查：PS 1分，疼痛数字评分法（NRS）1分，消瘦，焦虑，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，中上腹部深压痛，无明显反跳痛、肌紧张。
诊疗经过
初诊
2021.01.15胸部+全腹部CT：胃体部大弯局部增厚，考虑胃癌可能；盆腔腹膜及大网膜增厚伴结节影，腹膜种植转移不除外；双附件区结节，转移待排；宫颈肥厚，增强不均匀强化，建议进一步检查（图1）。
图1 基线腹部CT
2021.01.15 胃镜：胃体下部后壁累及大弯见粘膜皱襞不规则纠集，约3 cm，中央隆起凹陷。1、胃体黏膜ⅠS-Ⅲ型病变待定，未分化癌待排 2、慢性萎缩性胃炎（C-2）
病理提示：<胃体后壁>考虑低分化癌（含印戒细胞癌）（图2）。
图2 基线胃镜表现及病理
手术治疗
2021.01.29 行腹腔镜探查+腹壁结节活检术+大网膜活检术+宫颈肿物活检术。
术后病理：宫颈、颈管、腹壁结节、大网膜结节低分化腺癌 免疫组化：CK（+），CK7（+），CK20（-），P16（-），Ki-67约10%（+），CEA（+），SATB－2（-），CDX-2（+），CK19（+），ER（-），PR（-），PAS（+），PAX-8（-）。MSH2（+），MLH1（+）， PMS2（+），MSH6（+），HER2（2+），FISH法：HER2基因未扩增。
诊断：胃体低分化腺癌 T4NxM1 Ⅳ期，宫颈、颈管、腹壁结节、大网膜结节低分化腺癌
患者拒绝治疗，病情持续恶化。
一线治疗
2021.04.18 胸腹部CT：胃体部大弯局部增厚，较前变化不大；盆腔腹膜及大网膜增厚伴结节影，较前增多；双附件区结节，转移待排，较前增大；宫颈增厚程度较前稍减轻（图3）。
图3 一线治疗前腹部CT
由于患者疾病负荷大，反复出现不全性肠梗阻症状。基于免疫药物一线治疗晚期胃癌适应证的获批，患者接受目前疗效最优的免疫联合化疗一线治疗。2021.4~2021.6，予纳武利尤单抗+白蛋白紫杉醇+奥沙利铂治疗4周期。
2021.07.08 胸腹部增强CT：胃体部大弯胃壁增厚，较前加重；腹膜及大网膜增厚较前加重，其内结节影较前增多增大；双附件体积较前增大。盆腹腔积液增加（图4）。
疗效评价：疾病进展（PD），无进展生存期（PFS）1：3月
图4 一线治疗前后腹部CT
根据中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南推荐，紫杉醇/多西他赛/伊立替康等单药化疗为二线治疗的Ⅰ级推荐（1A类证据）。然而单药化疗疗效有限，难以满足临床需求。且患者接受一线免疫联合化疗进展迅速，可以预见二线单药化疗疗效欠佳。
在乳腺癌中，HER2 IHC2+/ISH-人群已经被独立划分出来，此类患者接受抗HER2 ADC可获得良好疗效，增加了新的治疗机会。同样，胃癌中HER2表达的定义和阈值可能已经过时，需要重新考虑对胃癌HER2表达的评估。根据曲妥珠单抗的一系列汇总研究数据显示，越早抗HER2治疗，患者生存获益越大。患者为IHC 2+/ISH-，因此，为患者尝试了二线使用维迪西妥单抗治疗的机会。
二线治疗
2021.7起，予纳武利尤单抗+维迪西妥单抗+多西他赛腹腔灌注2周期治疗。
2021.08.20 胸腹部CT：1、胃壁未见确切异常增厚及异常强化灶；2、腹膜及大网膜增厚较前减轻，其内结节影部分较前缩小，盆腹腔积液较前减少；3、盆腔部分回肠肠壁增厚及宫颈增厚较前减轻；双侧附件增大，较前减轻。疗效评价：部分缓解（PR）（图5）
图5 二线治疗前后腹部CT
2021.10.08 胸腹部CT：1、胃壁未见确切异常增厚及异常强化灶；2、腹膜及大网膜增厚较前减轻，并局部斑点影较前缩小，盆腹腔积液较前减少；3、盆腔小肠肠壁肿胀增厚情况基本缓解，宫颈增厚较前变化不大；双侧附件稍增大，较前减轻。评效：维持PR
2021.10.11 胃镜：胃体下部后壁见直径约1.5 cm溃疡，周围粘膜纠集。较前明显缩小。
二线治疗后肿瘤标志物出现持续下降（图6）。
图6 肿瘤标志物变化情况
二线治疗期间血常规及肝肾功能未见异常。患者恢复普食，未再出现不全性肠梗阻相关症状，生活质量显著改善。目前PFS已超过5个月。
诊疗经过见图7
图7 诊疗过程
最强一线方案迅速进展后，维迪西妥单抗挑战传统治疗，为HER2 IHC2+/ISH-患者带来强效缓解
患者接受免疫联合化疗一线治疗后迅速进展，PFS1仅为3个月。单药化疗为目前标准二线治疗方案，然而单药化疗的客观反应率（ORR）仅为7%~20%，中位PFS 2.3个月~4.4个月，中位总生存（OS）5.2个月~8.9个月，难以满足临床需求[1]。
患者接受维迪西妥单抗联合免疫二线治疗后，疗效评估示多发病灶较前缓解，胃镜显示溃疡较前显著缩小，肿瘤标志物进行性下降，疗效评估为PR。患者恢复饮食，未再发生不全性肠梗阻症状。且患者对方案耐受良好，未出现明显治疗相关不良反应，生活质量显著改善，全面获益于维迪西妥单抗联合免疫二线治疗。目前PFS2已经超过5个月，还在继续接受治疗中。
扩展抗-HER2治疗获益人群，维迪西妥单抗为HER2 IHC2+患者赢得长生存契机
维迪西妥单抗关键性研究C008研究中，127例≥2线标准治疗失败的HER2 IHC 3+及HER2 IHC 2+晚期胃癌患者接受维迪西妥单抗治疗。其中，HER2 IHC 2+患者无需检测HER2基因扩增状态，即研究中纳入了部分IHC 2+/ISH-的患者。结果显示ORR 24.8%，疾病控制率（DCR）41.7%，中位PFS 4.1个月，中位OS 7.6个月。值得注意的是，IHC 2+肿瘤患者接受维迪西妥单抗治疗的ORR达到了 23.0%，ORR数值甚至优于目前的标准二线化疗，证实药物可为此类患者带来获益。且安全性良好，不良事件以血液学毒性和胃肠道反应为主，证实了维迪西妥单抗在此类患者中的优势。基于以上结果，2021年6月，维迪西妥单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于HER2过表达（IHC 2+/3+）晚期胃癌的三线或以上治疗，为晚期胃癌后线抗HER2治疗增添新选择。同时，CSCO指南表示尽管T-DM1等二线治疗Ⅲ期研究为阴性结果，但针对HER2的ADC持续受到关注，维迪西妥单抗等药物可为此类患者带来良好的肿瘤缓解和生存获益[2]。
该病例增补了维迪西妥单抗二线治疗为HER2 2+患者带来临床获益的实践案例。患者接受维迪西妥单抗联合免疫进行二线治疗后，全身病灶迅速缩小，症状得以缓解，且不良反应轻微，为患者带来了生存延长和生活质量的提高。
疗效安全性双平衡，维迪西妥单抗成为胃癌联合治疗新选择
维迪西妥单抗可为HER2 IHC 2+/3+且既往接受过≥2个系统化疗的局部晚期或转移性胃癌或者HER2低表达人群带来显著临床获益，安全性可控，为患者提供了新的治疗选择。HER2 IHC2+患者对维迪西妥单抗的治疗反应提出了重新界定胃癌抗HER2治疗获益人群的范围，使此类患者迎来全新的抗HER2治疗机会。也期待维迪西妥单抗不断探索，对于晚期胃癌与免疫、化疗的联合应用，对晚期胃癌的前线治疗的更多循证医学证据，让更多的患者从维迪西妥单抗中获益。
[1] 2021年CSCO胃癌临床诊疗指南.
[2] Schalper KA, et al. A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast carcinomas: Impact of 2007 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists criteria. Arch Pathol Lab Med. 2014;138(2):213-9.
排版编辑：Myrna
苏公网安备32059002004080号
