2022年1月5日，我国国家药品监督管理局（NMPA）官网公示维迪西妥单抗的新适应证获批上市，用于既往接受过系统化疗且HER2阳性（HER2阳性为免疫组化检查结果为2+或3+）的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。该适应证是继去年6月的胃癌适应证获批之后，维迪西妥单抗第二次被NMPA获批适应证，标志着维迪西妥单抗将正式惠及我国UC患者，同时维迪西妥单抗也是中国首个获批UC适应证的抗体偶联（ADC）药物，随着该适应证的获批，也意味着我国正式开启尿路上皮癌精准治疗时代。【肿瘤资讯】特邀维迪西妥单抗RC48-C009和RC48-C014两项重磅研究的牵头人北京大学肿瘤医院郭军教授进行专访解读，深度畅谈维迪西妥单抗适应证获批背后的故事以及对未来应用展望的畅想。
北京大学肿瘤医院泌尿与黑色素瘤内科
北京大学肿瘤医院副院长
中国临床肿瘤协会（CSCO）副理事长兼秘书长
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员
CSCO尿路上皮癌专委会 副主任委员
国际黑色素瘤研究联盟亚太地区主席
全球黑色素瘤专家委员会常务委员
既往HER2阳性UC治疗瓶颈难破，患者获益有限
郭军教授：尿路上皮癌是泌尿系统的常见恶性肿瘤之一，男性多见，90%的尿路上皮癌起源于膀胱，亦可见于肾盂、输尿管［1］。尿路上皮癌发生转移或不能手术时，以顺铂为基础的化疗是标准的一线治疗［2］，然而，此类患者在治疗后仍然有较高的复发风险，而且，30%～50%的UC患者因各种原因无法接受顺铂治疗［3-5］，而此类患者的二线治疗选择极为有限，数个欧美国家所批准的PD-1/PD-L1单抗的二线治疗整体缓解率也仅为20%，存在着巨大的未被满足的临床需求。
除化疗与PD-1治疗以外，寻找新的治疗方法对UC患者来说迫在眉睫。一种全新的治疗模式ADC药物进入到UC治疗研究之中。在UC患者中，约有18.1%～36%的患者HER2检测为阳性，而HER2阳性与预后不良有关［6］。不仅如此，在化疗联合抗HER2靶向药物曲妥珠单抗或拉帕替尼的临床研究［6］中，该联合方式并未给HER2阳性的患者带来显著的疗效。是否新的ADC疗法能为此类患者带来希望，成为临床研究的一大挑战。
维迪西妥单抗横空出世，打破HER2阳性UC治疗困局
郭军教授：维迪西妥单抗是我国首款上市的抗体偶联（ADC）药物，在针对HER2的单克隆抗体上偶联了高效的细胞毒分子MMAE，使其具备三大优势，其一，与HER2受体的亲和力更强；其二，既精准的杀伤具备HER2受体的肿瘤细胞，还可以产生旁观者效应，从而对HER2低表达的肿瘤细胞进行杀伤；其三，可裂解的连接子能够靶向免疫抑制细胞，使得维迪西妥单抗与免疫治疗药物之间存在潜在的协同作用。
这些优势特性，使得维迪西妥单抗在UC治疗领域，甫一出道，即露锋芒。在2019年的美国临床肿瘤学（ASCO）大会上由我国研究者共同努力参与的多中心、Ⅱ期单臂、开放性的RC48-C005研究［7］结果【客观缓解率（cORR）高达51.2%，疾病控制率（DCR）高达90.7%】惊艳世界，RC48-C005研究成果，既为HER2阳性的多线治疗失败的局部晚期或转移性UC患者的临床治疗需求带来了希望，亦使得该研究被评为“2020中国肿瘤领域十大原创研究之一”并且使得维迪西妥单抗分别于2020年9月和2020年12月，被美国食品药品监督管理局（FDA）和国家食品药品监督管理局药品评审中心（CDE）双双授予了“突破性疗法认定”，开启了HER2阳性局部晚期或转移性UC治疗新纪元。
ASCO花开二度，维迪西妥单抗在HER2阳性UC中确立治疗地位
郭军教授：基于RC48-C005研究，我们开展了RC48-C009［8］和RC48-C014［9］两项研究，从该临床研究设计到研究过程中所得到的结果，都让我们对这个产品充满信心。这两项研究也均在２０２１年的ASCO大会上惊艳亮相，在世界舞台发出了中国原研声音。
RC48-C009研究是一项国内多中心、单臂Ⅱ期研究，共纳入64例接受过化疗（包括吉西他滨、铂类和紫杉类等）失败的、HER2过表达局部晚期或转移性UC患者。研究结果显示在所有入组患者中，维迪西妥单抗治疗的ORR达到50.0%，DCR为76.6%，中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，中位PFS为5.1个月，中位总生存（OS）为14.2个月。亚组分析结果显示，在各个亚组中，维迪西妥单抗均显示出了能给患者带来获益的优势。安全性方面，维迪西妥单抗治疗相关不良事件多为1/2级，安全性特征与先前研究结果一致，未观察到新的安全信号。该研究对RC48-C005研究结果予以了再证，表明了维迪西妥单抗单药在此类人群的疗效和安全性优势，给HER2阳性不可手术的局部晚期和晚期UC患者带来了新的治疗武器；
RC48-C014研究是一项Ⅰb/Ⅱ期的临床研究，共分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，共纳入19例局部晚期或转移性UC患者，研究结果显示：维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗的客观缓解率（ORR）高达94.1%，在初治患者中，联合方案的ORR更是高达100%，且不论患者HER2和PD-L1表达状态，均带来了很好的获益。
如上所述，RC48-C009对RC48-C005研究结果予以了再证，证明了维迪西妥单抗单药在此类人群的疗效和安全性优势，而RC48-C014研究表明UC患者在不论治疗线数、HER2和PD-L1表达状态的情况下，均能从维迪西妥单抗和特瑞普利单抗的联合治疗中得到获益，实现了HER2高、低表达UC患者的全覆盖。
以上几项研究也使得维迪西妥单抗在2021年成功被纳入了中国临床肿瘤学（CSCO）指南，确立了维迪西妥单抗在HER2阳性UC中的治疗地位，亦标志着在UC的抗HER2治疗上，中国学者走在了世界前列。
有志者事竟成，维迪西妥单抗再批适应证
郭军教授：令人振奋的是这些辛苦的研究终见临床转化之日。2022年1月5日， NMPA正式批准了维迪西妥单抗用于既往接受过系统化疗且HER2阳性的局部晚期或转移性UC患者，这是一个具备里程碑式意义的事件，这意味着HER2阳性UC治疗格局出现重大颠覆，此类UC患者的治疗正式走向精准治疗的阶段。维迪西妥单抗将正式惠及我国UC患者，为广大陷于治疗困境中的UC患者带来生存的希望。未来，我相信随着维迪西妥单抗对一线、新辅助和辅助治疗探索的深入和积累，维迪西妥单抗定能给我国UC患者以及其他实体瘤患者带来更惊艳的治疗体验，造福更多肿瘤患者。
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2. von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long‐term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(21):4602‐4608.
3. Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, et al. Treatment of patients with metastatic urothelial cancer "unfit" for cisplatin‐based chemotherapy[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(17):2432‐2438.
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5. Zibelman M, Ramamurthy C, Plimack ER. Emerging role of immunotherapy in urothelial carcinoma‐advanced disease [J]. Urol Oncol, 2016, 34(12): 538‐547.
6. 中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识（2021年版）.
7. Sheng X, Yan X , Wang L, et al. Open-label, Multicenter, Phase II Study of RC48-ADC, a HER2-Targeting Antibody–Drug Conjugate, in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma[J]. Clinical Cancer Research, 2020, 27(1).
8. Sheng XN, He ZS, Han WQ, et al. An Open-label, Single-arm, Multicenter, Phase Ⅱ Study of RC48 to Evaluate the Efficacy and Safety of Subjects With HER2 Overexpressing Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (RC48-C009) [EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4584.
9. Zhou L, Xu HY, Yan XQ, et al. Preliminary results of RC48 combined with toripalimab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma RC48-C014[EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4534.
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