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阿替利珠单抗在小细胞肺癌治疗中的探索

2022年01月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）异质性、侵袭性强，疾病进展迅速，患者预后较差，而且治疗选择十分有限，是临床肿瘤治疗的一大难点。近三十年来，小细胞肺癌的治疗始终停滞不前，依托泊苷-铂类作为一线治疗方案多年未变。在免疫治疗的热潮下，尤其是PD-L1的出现，广泛期小细胞肺癌的一线治疗终于迎来了重要变革。IMpower133研究结果的公布和阿替利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）的审批通过，让这一领域迎来历史性的突破，也为中国的SCLC患者带来了福音。

肺癌作为高发病率高死亡率的肿瘤之一，严重威胁着人类的健康。SCLC仅占整个肺癌的15%～20%，但由于其高度恶性的特点，极易发生远处转移。根据美国退伍军人肺癌协会分期（VALG），绝大部分SCLC患者在确诊时已属于广泛期，因此小细胞肺癌预后差、进展快，平均中位OS约在10个月左右，即使是局限期，中位OS也不超过20个月。幸运的是在过去三十年，肿瘤疾病诊治经历了蓬勃发展，肿瘤内科治疗历经化疗、靶向治疗、免疫治疗时代。经历了漫长黑夜，晚期SCLC治疗也取得了极大的突破，靶向治疗彻底改变驱动基因阳性患者的预后：EGFR突变患者的中位OS突破50个月，ALK阳性患者中位OS接近100个月。免疫治疗也同样改变了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌患者的生存预后，5年生存率达到20%以上。相比于非小细胞肺癌近年在免疫、靶向和抗血管生成治疗方面的迅速发展，小细胞肺癌面对的是多个研究、新药的探索失败，临床医生急需更好的武器，去与SCLC斗争。

正是在这样的艰难境况下，免疫治疗药物阿替利珠单抗横空出世。2013年开展了阿替利珠单抗Ⅰ期临床研究（PCD4989g）：针对难治性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），共入组17例患者接受了阿替利珠单抗的单药治疗。2017年数据截止时，部分患者持续反应继续接受治疗，此时距首次给药2.6年，显示了肿瘤免疫治疗的效果和“拖尾效应”。

由于缺乏评估阿替利珠单抗联合卡铂-依托泊苷化疗治疗ES-SCLC疗效的真实数据。后续继续开展了阿替利珠单抗Ⅰ/Ⅲ期临床研究（IMpower133研究）：这是三十年来首个达到双终点（OS和PFS）阳性的ES-SCLC免疫+化疗一线治疗方案。

IMpower133研究是一项全球Ⅰ/Ⅲ期、双盲随机、安慰剂对照的研究，入组了有可测量病灶的广泛期SCLC，ECOG PS 0-1分，既往未接受过系统性治疗，允许经治无症状脑转移患者入组。入组患者1:1随机分配接受阿替利珠单抗(1200 mg IV，第1天)+EP 4个周期诱导化疗，序贯阿替利珠单抗维持治疗；或安慰剂+EP，序贯安慰剂维持治疗，直至疾病进展或未再获得临床获益。分层因素包括性别、ECOG PS评分（0 vs 1分）、脑转移状态（有 vs 无）。主要终点为OS和研究者评估的PFS；次要终点为ORR、DOR和安全性。

阿替利珠单抗+EP组和安慰剂+EP组分别入组了201例和202例患者，两组患者的基线特征均衡。中位随访13.9个月后，主要终点分析显示，阿替利珠单抗+EP组对比安慰剂+EP组，显著延长OS，两组的中位OS分别为12.3 和10.3个月，HR 0.70 (0.54, 0.91)；P = 0.0069。12个月的OS率两组分别为51.7% 和 38.2%。各亚组分析均观察到与总体人群一致的结果。研究者评估的PFS对比，阿替利珠单抗+EP组的PFS也显著优于安慰剂+EP组，中位PFS分别为5.2和4.3个月，HR 0.77 (0.62, 0.96)，P = 0.017；6个月的PFS率两组分别为30.9%和22.4%；12个月的PFS率，两组分别为12.6%和5.4%。

ORR对比，阿替利珠单抗+EP组和安慰剂+EP组的CR率分别为2.5%和1%；PR率分别为60.2% vs 64.4%。DOR对比，阿替利珠单抗+EP组显著更优，分别为4.2 vs 3.9个月，HR 0.70 (0.53, 0.92)。

进一步对比两组患者后续的治疗模式，阿替利珠单抗+EP组和安慰剂+EP组后续接受至少一线治疗的患者比例分别为51.7%和57.4%，主要的治疗模式为化疗。安全性分析显示，两组AE的发生率相当，任意级别的AE发生率，阿替利珠单抗+EP组和安慰剂+EP组分别为100%和96.4%；3-4级AE两组分别为67.2%和63.8%。治疗相关的AE发生率，两组分别为94.9%和92.3%。SAE发生率分别为37.4%和34.7%；免疫相关AE发生率分别为39.9%和24.5%。最常见的3-4级AE发生率对比，中性粒细胞减少（22.7%和24.5%）、贫血（14.1%和12.2%）、中性粒细胞减少（14.1% 和16.8%）、血小板减低（10.1% 和7.7%）。阿替利珠单抗+EP组免疫相关的3-4级AE发生率分别为：皮疹2%、肝炎1.5%、输液相关反应2%、肺炎0.5%。

总之，阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂（EP）方案突破了化疗无法超越广泛期小细胞肺癌中位OS 1年的魔咒，具有划时代的意义，从此开启了为小细胞肺癌患者争取长期生存的探索之路。

责任编辑：Moon
排版编辑：Hanna