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相比于卡铂联合培美曲塞化疗，纳武利尤单抗免疫治疗并未给EGFR TKI耐药驱动基因阳性晚期NSCLC患者带来显著生存获益

2021年12月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）极大改善了EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床预后，而耐药是EGFR TKI治疗过程中不可避免的话题。一旦出现耐药，后续治疗相对棘手。本项随机、Ⅱ期研究旨在评估纳武利尤单抗相比于标准卡铂联合培美曲塞化疗对于EGFR TKI治疗耐药的转移性EGFR敏感突变患者的临床疗效，结果显示，纳武利尤单抗相比于传统化疗并未显示出生存获益。进一步基因表达谱分析确定了一些患者具有良好的肿瘤免疫微环境，这可能与纳武利尤单抗较好的临床疗效相关，相关结果发表在CLINICAL CANCER RESEARCH杂志。

背景

目前研究显示，免疫治疗对于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性晚期NSCLC疗效相对较差，而EGFR TKI可以改善肿瘤免疫微环境。本研究旨在评估纳武利尤单抗相比于化疗是否可以改善既往接受过EGFR TKI治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的临床预后。

方法

本研究是一项多中心、前瞻性、随机、Ⅱ期临床研究（jRCTs051180133， WJOG8515L），获得性耐药的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者被1：1随机分配接受纳武利尤单抗免疫治疗（n=52）或卡铂联合培美曲塞化疗（n=50）。随机分组主要是依据以下因素：（1）研究机构；（2）吸烟史（当前或以往有吸烟史vs从未吸烟）；（3）既往接受三代TKI治疗情况（有vs无）；（4）初始EGFR TKI治疗PFS时间（≥270和<270天）；（5）年龄（≥75岁和<75岁）。入组患者均未发生T790M突变，主要研究终点为无进展生存期（PFS）。

结果

入组患者一般特征

2016年4月至2019年6月期间，本研究共纳入102例患者，并进行随机分组。试验流程如图1所示，除了纳武利尤单抗治疗组患者年龄偏高以外（P=0.023），两组患者的基线特征相对平衡。纳武利尤单抗和卡铂联合培美曲塞化疗组患者分别有37例和40例患者可评估肿瘤细胞PD-L1表达水平。

表1 入组患者基线特征

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图1 临床试验设计流程图

有效性

疗效分析的数据截止日期为2020年6月30日，纳武利尤单抗和卡铂联合培美曲塞化疗组患者的中位随访时间分别为25.5个月（范围0.1~46.1个月）和23.4个月（范围1.6~48.0个月）。截止日期时，纳武利尤单抗治疗组和卡铂联合培美曲塞化疗组分别有49例（94.2%）和48例（96.0%）患者发生疾病进展或死亡。纳武利尤单抗治疗组和卡铂联合培美曲塞化疗组的中位PFS分别为1.7个月（95%CI，1.3~2.3个月）和5.6个月（95%CI，3.2~6.8个月）（P=0.001；HR=1.92，95%CI 1.27~2.90），并未达到主要研究终点，结果如图2A所示。纳武利尤单抗治疗组和卡铂联合培美曲塞化疗组的1年PFS率分别为9.6%和14.0%。亚组分析显示，纳武利尤单抗治疗在任意亚组中均未观察到PFS获益，包括不同PD-L1 TPS评分和TKI耐药模式，结果如图2B所示。

纳武利尤单抗治疗组和卡铂联合培美曲塞化疗组的中位OS分别为20.7个月（95%CI，15.2~28.0个月）和19.9个月（95%CI，123.2~22.6个月）（P=0.517；HR=0.884，95%CI 0.53~1.47），结果如图2C所示。亚组分析显示，纳武利尤单抗治疗组和卡铂联合培美曲塞化疗组并无显著OS差异。在52例接受纳武利尤单抗治疗的患者中，5例（9.6%）疗效评估为部分缓解（PR），15例（28.8%）为疾病稳定（SD），30例（57.7%）发生进展疾病（PD），另外2例患者疗效不可评估。在接受卡铂联合培美曲塞化疗的50例患者中，1例患者（2.0%）疗效评估为完全缓解（CR），17例（34.0%）部分缓解，20例（40.0%）疾病稳定，12例（24.0%）发生疾病进展。纳武利尤单抗治疗组和卡铂联合培美曲塞化疗组的ORR分别为9.6%和36.0%，两组患者的中位缓解持续时间相似（纳武利尤单抗治疗组vs联合化疗组；5.3个月vs 5.5个月）。图片3.png

图2 纳武利尤单抗和卡铂联合培美曲塞化疗的临床疗效分析

A 纳武利尤单抗和卡铂联合培美曲塞化疗组患者的PFS结果。B 接受纳武利尤单抗和卡铂联合培美曲塞化疗治疗不同亚组患者PFS风险比的森林图结果。C 纳武利尤单抗和卡铂联合培美曲塞化疗组患者的OS结果。

安全性

在纳武利尤单抗和卡铂联合培美曲塞化疗治疗组患者中，与治疗相关的不良事件（AE）发生率分别为60.8%（3~5级，9.8%）和82.0%（3~5级，12.0%），结果如表2所示。纳武利尤单抗治疗组最常见的3级或4级AE是乏力和皮肤毒性（各3.8%），而卡铂联合培美曲塞化疗组最常见的3级或4级AE时中性粒细胞减少（32.0%）、贫血（28.0%）、白细胞减少（22.0%）和血小板减少（16.0%）。在纳武利尤单抗和卡铂联合培美曲塞化疗治疗组患者中，分别有25.5%和16.0%的患者发生严重AE。纳武利尤单抗治疗组有3例（2例关节炎，1例胆红素增加）患者因AE发生导致治疗中断，这一数字在卡铂联合培美曲塞化疗组为7（肾功能衰竭和肝功能障碍各2例，过敏性休克、严重乏力和栓塞各1例）。纳武利尤单抗治疗组有1例患者发生1级治疗相关的间质性肺疾病（ILD）。两组中均未出现与治疗相关的死亡事件。

表2 治疗相关不良事件汇总

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TMB

为了进一步探究TMB或特异性致癌突变与纳武利尤单抗治疗疗效之间的关系，本研究对50例患者进行了靶向测序（纳武利尤单抗和卡铂联合培美曲塞化疗组分别有28例和22例），总体结果如图3所示。最常见的基因改变为TP53（n=12，24.0%）、MET（n=5，10.0%）、RB1（n=2，4.0%）、PIK3CA（n=2，4.0%）、ERBB4（n=2，4.0%）和SMAD4（n=2，4.0%），中位TMB为6.2个突变/Mb。对于高或低TMB患者，纳武利尤单抗和卡铂联合培美曲塞化疗组患者的PFS并无显著性差异。

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图3 参与TMB分析的50例患者的个体化治疗结果和反应

免疫相关基因表达谱分析

为了研究肿瘤微环境中免疫表型在EGFR敏感突变晚期NSCLC中对纳武利尤单抗治疗反应的作用，本研究分别对纳武利尤单抗和卡铂联合培美曲塞化疗组中27和28例患者的肿瘤样本进行了免疫相关基因表达分析。在27例接受纳武利尤单抗治疗的患者中，6例患者显示出持久临床效益（DCB），而DCB定义为PFS>6个月。相比于21例没有临床效益（NCB）的患者，上述6例DCB患者T细胞炎症基因表达谱（GEP）评分更高，如图4A所示，提示免疫表型是研究人群中评估纳武利尤单抗疗效的决定性因素。为了进一步识别与纳武利尤单抗应答相关的免疫细胞类型，本研究对183个筛选出的基因进行聚类分析，结果如图4B所示。结果显示，卡铂联合培美曲塞化疗组的病例群和治疗反应之间没有明显关联，而纳武利尤单抗治疗组PFS较长的患者往往存在于邻近集群中。基于对27例接受纳武利尤单抗治疗患者的分层分析，本研究选择了两个在NCB组（亚簇1）或DCB组（亚簇2）中有更高水平表达的基因亚簇（图4B）。受体酪氨酸激酶基因（如ERBB2和EGFR）及其下游信号分子（如STAT3和AKT1）以及血管生成相关因子（如HIF1A和VEGFA）的基因被包含在亚簇1中。而亚簇2包含在细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞（如GZMA和PRF1）中表达的细胞溶解分子的基因，以及包括PDCD1（编码PD-1）、PDCD1LG2（编码PD-L2）和LAG3等共刺激分子的基因。

本研究还对接受纳武利尤单抗治疗的27例样本进行了单基因分析（图4C），结果显示，与CD8+T细胞招募相关的趋化因子基因表达（CXCL9和CXCL10）以及GZMA表达在DCB组上调，而与上皮间质转化（EMT）相关的基因，特别是癌症相关的成纤维细胞（如ITGB3，ITGA2，MMP7和CD36）在NCB组上调。

最后，为了探讨在EGFR敏感突变晚期NSCLC中普遍缺乏的对纳武利尤单抗的反应机制，本研究检测了构成T细胞炎症GEP的基因与EGFR信号通路和EGFR TKI耐药相关基因表达之间的关系（图 4D）。与细胞毒性T淋巴细胞、趋化因子和细胞介导的细胞毒性相关的基因彼此密切相关，而受体酪氨酸激酶和下游信号蛋白的基因与免疫调节基因呈负相关。

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图4 肿瘤标本的免疫相关基因表达谱分析

结论

对于EGFR TKI耐药的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者而言，相比于卡铂联合培美曲塞化疗，纳武利尤单抗免疫治疗并未显示出显著PFS获益。基因表达谱分析发现，一些病例有良好的肿瘤免疫微环境，可能与纳武利尤单抗较好的临床疗效相关。

参考文献

Hayashi H, Sugawara S, Fukuda Y, et al. A Randomized Phase 2 Study Comparing Nivolumab with Carboplatin-Pemetrexed for EGFR-Mutated NSCLC with Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors （WJOG8515L）. Clin Cancer Res. 2021 Dec 17;clincanres.3194.2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3194.

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia

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