基于Ⅲ期IMbrave150研究的结果，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗目前被认为是晚期肝细胞癌（HCC）的一线标准治疗方案。在CheckMate 040研究（NCT01658878）中，纳武利尤单抗在索拉非尼经治进展的HCC中表现出14%的客观缓解率(ORR)、56%的疾病控制率（DCR），以及15.1个月的总生存。这一系列数据显示出纳武利尤单抗单药的临床潜能。基于这一结果，CheckMate 459研究比较了纳武利尤单抗和索拉非尼单药在一线肝细胞癌中的疗效与安全性。
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研究介绍
CheckMate 459研究，是一项随机开放标签Ⅲ期研究，纳入来自了22个国家和地区（亚洲、澳大利亚、欧洲和南美）的经组织学确认的HCC。纳入标准主要包括：
≥18岁的经病理学确认，不符合手术条件或手术/局部治疗后进展的晚期HCC；
既往未接受过系统治疗；
Child-Pugh A或ECOG PS 0/1分。
研究终点设计
主要研究终点是意向治疗人群（ITT）的总生存（OS），次要研究终点为无进展生存（PFS）以及基于基线细胞PD-L1表达水平的疗效性。对至少接受一剂试验药物治疗的患者进行安全性评估。。
不考虑病毒性肝炎状态，以1：1的比例将患者随机分为接受纳武利尤单抗240mg Q2W或索拉非尼400mg QD治疗组，直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性。
在2016年1月11日~2017年5月24日，共743例患者纳入随机分配（纳武利尤单抗组，n=371；索拉非尼组，n=372）。
其中，730例患者接受至少1剂试验药物（纳武利尤单抗组，n=367；索拉非尼组，n=363）并进行安全性分析。两组之间的患者基线特征总体上均衡。
疗效性
在主要分析时（2019年4月17日），共有519例死亡（纳武利尤单抗组，n=244；索拉非尼组，n=275）。
纳武利尤单抗组与索拉非尼组的中位总生存（OS）随访时间分别是15.2个月和13.4个月；
在最小的随访时间22.8个月时，纳武利尤单抗vs索拉非尼组的中位OS分别为16.4个月和14.7个月（HR=0.85，95%CI 0.72~1.02，P=0.075）。
研究未达到预设的显著性P=0.0149。在主要分析时，纳武利尤单抗组有9例患者和索拉非尼组有3例患者仍在持续缓解中。
安全性
最常见的≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）是掌跖红肿疼痛（＜1%vs 14%）；天门冬氨酸氨基转移酶升高6%vs4%，以及高血压（0 vs 7%）；分别报道了43例和39例严重TRAE以及4例和1例的治疗相关死亡。
表1. 主要疗效结果
讨论与小结
CheckMate 459研究旨在验证纳武利尤单抗与索拉非尼相比是否可成为一种潜在的一线治疗选择。尽管研究设计之初，索拉非尼已成为晚期肝细胞癌的标准治疗，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗目前也被认为是晚期肝细胞癌的标准治疗。
CheckMate 459研究是唯一完成的Ⅲ期、评估PD-1单药疗法vs TKI治疗晚期HCC的研究。然而与索拉非尼相比纳武利尤单抗未达到预先规定的总生存期更优的显著性边界。在第12、24和33个月时，OS的Kaplan-Meier曲线持续分离，纳武利尤单抗组存活的患者比例高于索拉非尼组，但无统计学意义，表明纳武利尤单抗可能提供潜在的生存获益，尽管需要进行长期分析以确定该获益是否持久。
在数据截止时，纳武利尤单抗组的9例患者和索拉非尼组的3例患者有持续的缓解。这些结果与纳武利尤单抗治疗晚期肝细胞癌患者的1Ⅰ/Ⅱ期CheckMate 040试验的剂量递增和剂量扩展队列的结果一致。
检查点抑制剂包括纳武利尤单抗已在既往经治的晚期HCC中显示出较好的抗肿瘤效应。
而对于既往系统治疗未经治患者，IMbrave150研究显示出阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比索拉非尼在OS上的显著改善使其成为新的标准治疗。而这些研究显示，免疫检查点抑制剂的联合方案可能优于单药方案。目前亦有免疫检查点抑制剂联合其他药物的研究在进行中，其中也包括一线O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）治疗晚期肝细胞癌的研究（NCT04039607）。
基于现有证据，NCCN临床实践指南将纳武利尤单抗单药治疗列入一线系统治疗选择（无法接受TKI或其他抗血管生成药物治疗的Child-Pugh评级A/B晚期HCC），以及Child-Pugh评级B的晚期HCC的一线非检查点抑制剂治疗进展后二线治疗选择。但在关键的欧洲或亚洲指南中未将晚期肝细胞癌纳入推荐。
在CheckMate 459中，纳武利尤单抗治疗组的3~4级TRAE较索拉非尼组更少，因TRAE导致的比例也更少，且纳武利尤单抗组的安全性事件与既往报道一致，未发现新的安全信号。
但该研究也存在一些局限性。开放标签方法可能在无进展生存期、客观缓解和患者报告结局的数据解释中引入偏倚，但在总生存期的主要终点中未引入偏倚。然而，通过设盲的独立中心放射学审查评估缓解，可以减轻这种偏倚。索拉非尼组接受后续免疫治疗的患者比例高于纳武利尤单抗组，这可能是疗效终点（尤其是总生存期）的一个可能混杂因素。
总之，与索拉非尼相比，纳武利尤单抗单药治疗作为晚期HCC患者的一线治疗并没有显著延长总生存期。然而，纳武利尤单抗在缓解率和缓解持续时间方面显示出持久的临床活性，具有令人鼓舞的长期生存、无新的安全性信号的差异化和有利的安全性特征等。
Yau T, Park JW, Finn RS,et al. Nivolumab versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 459): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Dec 13:S1470-2045(21)00604-5. doi:10.1016/S1470-2045(21)00604-5. Epub ahead of print. PMID: 34914889.
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