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关注儿童肿瘤，关注泛瘤种治疗-Entrectinib为儿童肿瘤患者带来更多获益

2021年12月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Entrectinib（暂译名，恩曲替尼）是一种针对NTRK1/2/3、ROS1、ALK融合基因突变的口服酪氨酸激酶抑制剂。STARTRK-NG研究显示：NTRK、ROS1、ALK融合基因突变阳性的复发/难治儿童实体肿瘤，包括原发中枢神经系统肿瘤患者（中位年龄7岁），从恩曲替尼的治疗中获益（总体客观缓解率（ORR）77%，中位缓解持续时间（DOR）达到16.2个月；中位无进展生存期（PFS）18.1个月）^[1]。从分子作用机制上看，恩曲替尼透脑能力突出，在脑脊液中维持较高的药物浓度。原发中枢神经系统肿瘤的ORR 64%，达到与颅外肿瘤相近的控制效果^[1]。安全性方面总体可控，主要不良反应包括体重增加、贫血、转氨酶升高、咳嗽、发热等。

1. 儿童肿瘤流行病学、特点与挑战

恶性肿瘤是儿童仅次于意外的第二大死亡原因。根据中国抗癌协会统计数字显示，儿童肿瘤发病率为万分之一，每年有三万多个儿童肿瘤新发病例。2010年，来自中国国家癌症登记处的数据显示，儿童肿瘤的年龄标准化发生率为87.1~100/百万。目前儿童肿瘤发病率有逐年递增的趋势，近10年每年增长2.8%^[2]（图1）。发生率居前五位的肿瘤有白血病（35.6/百万）、中枢神经系统（CNS）肿瘤（15.0/百万）、淋巴瘤（6.4/百万）、骨肿瘤（4.4/百万）和肾脏肿瘤（3.7/百万）^[3]。

图1 2000-2010年中国儿童肿瘤癌症发生率趋势

儿童肿瘤的整体治愈率和生存率远高于成人，年龄标准化死亡率为36.3/百万^[2]（图2）。其中儿童髓母细胞瘤是最常见的儿童实体肿瘤，标危患者5年生存率＞80%。放疗是综合治疗模式中重要的治疗手段，但它对儿童生长发育有较大影响，特别是对3岁以下患儿，可导致第二肿瘤。此外，仍然有不少儿童肿瘤起因还不明确，部分肿瘤有无法手术切除、邻近重要器官，对常规化疗不敏感的特点，亟需常规化疗、手术外的其他治疗方法。因此，对生存率进一步提升及降低治疗强度对长期生存者生活质量的影响是儿童肿瘤面临的更高要求。

图2 2000-2010年中国儿童肿瘤性别比死亡率的趋势

2. 恩曲替尼对融合基因儿童实体肿瘤缓解率高，安全性可控

STARTRK-NG是一项针对复发/难治的儿童实体瘤的临床1/2期临床试验，旨在探索恩曲替尼在含有NTRK、ROS1或者ALK融合基因突变阳性的原发中枢神经系统肿瘤或颅外实体肿瘤中的合理剂量，并通过拓展入组，探索药物的疗效和安全性。纳入包括原发脑胶质瘤、神经母细胞瘤、肉瘤等儿童实体肿瘤患者。截至2019年11月5日，研究共入组39例患者，中位年龄7岁（4.9~20岁）（表1）。

表1 入组患者基线特征

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患者经恩曲替尼治疗获得快速而持久的获益。总体客观缓解率（ORR）77%，中枢神经系统肿瘤的ORR为64%，中位缓解持续时间（DOR）达到16.2个月，中位无进展生存期（PFS）18.1个月^[1]（图3）。

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图3 研究者评估的经恩曲替尼治疗患者的ORR

从影像学上看，恩曲替尼治疗带来了显著病灶缩小(图4）。安全性分析显示，恩曲替尼安全可控。

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图4 经恩曲替尼治疗患者病灶的影像学改变

3. 恩曲替尼透脑能力突出，有利于对颅内病灶的控制

恩曲替尼是一种选择性ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂。相较于Larotrectinib、克唑替尼等靶向ROS1或NTRK的同类药物，恩曲替尼与血脑屏障上P-糖蛋白（P-gp）的结合能力较差，是其较弱的P-gp底物。因此，不容易被P-gp外排出中枢神经系统，能维持较高的脑脊液药物浓度。这种分子机制，有利于其实现对颅内的保护或病灶的更好控制^[4]。

Holger Fischer等人的体内和体外研究也得出相似的结论，恩曲替尼作为小分子化合物与P-gp结合力弱，经泵外排率（AP-ER）低，比克唑替尼和Larotrectinib在脑脊液中可以维持较长时间的高浓度^[4]。

2019年报道的数据显示，恩曲替尼治疗6例NTRK、ROS1、ALK融合基因阳性的高级别中枢神经系统肿瘤患者的客观缓解率为100%，其中2例完全缓解（CR），4 例部分缓解（PR）。研究结果表明，经恩曲替尼治疗有显著、快速和持久的疗效，尤其是在高级别中枢神经系统肿瘤中疗效更为显著^[5]。

近年来陆续有恩曲替尼成功治疗儿童难治性颅脑肿瘤的报道。在第18届国际儿童神经肿瘤会议上，美国Emory大学医学院^[6]报道了一例2个月起病的毛细胞粘液样星形细胞瘤患儿，在长达5年的化疗、免疫治疗过程中，反复进展，最终播散至脊髓，再次行颅脑肿瘤活检，诊断为高级别胶质瘤。分子检测发现含有新的BEND4-NTRK2 融合，经恩曲替尼治疗后，颅脑肿瘤缩小，脊髓肿瘤完全缓解。

4. 恩曲替尼在儿童肿瘤领域应用展望：仍在路上，未来可期

目前由上海交通大学医学院附属新华医院吴晔明教授担任主要研究者开展的一项评价恩曲替尼（RXDX-101）用于治疗局部晚期或转移性实体瘤或原发性CNS肿瘤和/或未获得有效治疗的儿童患者安全性和有效性的研究正在招募患者。该研究旨在探索恩曲替尼在中国儿童患者中的安全性和有效性，进展值得期待。

参考文献

[1] Miyachi M, Desai A, Robinson G, et al. Updated Entrectinib Data in Children and Adolescents with Recurrent or Refractory Solid Tumors, Including Primary CNS Tumors. Pediatric blood & cancer 2020:67.

[2] Zheng R, Peng X, Zeng H, et al. Incidence, mortality and survival of childhood cancer in China during 2000-2010 period: A population-based study. Cancer letters 2015:363(2):176-180.

[3] Li CK, Tang J, Zheng H, et al. Treatment of childhood cancer in China: Current status and future direction. Pediatric investigation 2020:4(3):153-156.

[4] Fischer H, Ullah M, de la Cruz CC, et al. Entrectinib, a TRK/ROS1 inhibitor with anti-CNS tumor activity: differentiation from other inhibitors in its class due to weak interaction with P-glycoprotein. Neuro-oncology 2020:22(6):819-829.

[5] Robinson G, Desai A, Gauvain K, et al. Entrectinib In Children And Adolescents with Recurrent Or Refractory Solid Tumors Including Primary Cns Tumors. Neuro-oncology 2019:21:186-186.

[6] Felker J, Philbrook B, Schneiderjan M, et al. Successful Treatment Of a Secondary Pediatric High Grade Glioma with a Novel Bend4-Ntrk2 Fusion with Entrectinib, a Trk Inhibitor. Neuro-oncology 2018:20:67-67.

责任编辑：Marie
排版编辑：Awa