本文精选5篇在11月份发表的结直肠癌领域文献。
左半RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者一线抗EGFR单抗联合两药化疗诱导治疗后的维持治疗：一项多中心研究[1]
这项多中心、回顾性研究旨在评价临床医生对于左半RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者一线接受两药化疗联合抗EGFR单抗诱导治疗6个月内未出现疾病进展时，选择维持治疗策略的态度，以及不同维持方案的安全性和有效性。研究终点为无进展生存（PFS） 、总生存（OS）、不良事件（AE）和客观缓解率（ORR）。
在2012年3月至2020年10月期间，共计686例左半RAS/BRAF野生型mCRC患者接受两药化疗联合抗EGFR单抗一线治疗，355例患者纳入本分析。其中，118例(33.2%)患者接受5-FU/LV+抗EGFR单抗、66例(18.6%)患者接受抗EGFR单抗单药，11例(3.1%)患者接受5-FU/LV单药进行维持、而160例(45.1%)患者继续诱导治疗（非维持）。
整体人群中位随访33.7个月，5-FU/LV+抗EGFR单抗、抗EGFR单抗、5-FU/LV和非维持队列的中位PFS分别为16.0个月、13.0个月、14.0个月和10.1个月(P < 0.001)。中位OS值分别为39.6个月、36.1个月、39.5个月和25.1个月(P < 0.001)。ORR未见差异（表1）。
表1. 治疗结局
三个维持治疗队列在维持治疗期间最常发生的AE为任何级别的非血液学、血液学、中性粒细胞减少症、皮疹和甲沟炎/指甲疾病。在3-4级AE中，腹泻在5-FU/LV队列中更常见(9.1%)，皮疹在5-FU/LV+抗EGFR单抗和抗EGFR单抗队列中更常见（分别为8.5%和9.1%）。非维持队列任何级别非血液学和血液学AE、腹泻和中性粒细胞减少症的发生率高于5-FU/LV+抗EGFR单抗和抗EGFR单抗队列（表2）。
表2. 安全性
综上，在真实世界中，左半RAS/BRAF野生型mCRC患者接受两药化疗联合抗EGFR单抗一线诱导治疗后的维持策略中，5-FU/LV+抗EGFR单抗是最常被采用的、有效的和相对安全的方案，有待在前瞻性观察性研究中进一步探索真实世界中选择维持策略的原因。
小编说：理想的维持策略应在诱导治疗后保留适当的毒性较小的药物治疗，在不影响疗效的情况下最大程度地维持患者的生活质量。RAS野生型mCRC患者预后较好，是维持治疗的适用人群，西妥昔单抗具有高效、低毒的特性，符合维持治疗药物选择的特征。本文提示在真实诊疗环境中，对于不可切除的左侧RAS/BRAF野生型mCRC患者，一线EGFR单抗联合两药化疗诱导治疗后进行5FU/LV+抗EGFR单抗维持治疗的应用最广泛，该维持方案安全有效。
近年，多项II期研究提示抗EGFR单抗联合氟尿嘧啶类药物用于维持治疗的可行性，基于这些积极的前期结果，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头的一项国内多中心、开放标签、随机对照III期研究——C-CLASSIC研究，探索在RAS/BRAF野生型mCRC患者中一线FOLFOX联合西妥昔单抗诱导治疗达到疾病控制后，西妥昔单抗联合/不联合卡培他滨作为维持治疗的有效性与安全性。目前研究正在有序入组中，期待这项III期研究能够为中国RAS/BRAF野生型mCRC患者维持治疗选择提供更加确切的证据。
致癌性KRAS基因在结直肠癌预后、诊断和治疗中的作用[2]
约40%的CRC患者携带KRAS突变，导致KRAS蛋白组成性激活，作为分子开关持续刺激下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活，从而导致患者预后不佳。这篇综述介绍了KRAS突变状态在CRC中的作用，目前用于检测KRAS突变的技术，直接或间接抑制CRC中KRAS突变的策略以及靶向KRASG12C治疗的临床应用。
在CRC中，约85%的KRAS突变发生在密码子12、13和61，其中密码子12突变约占所有KRAS等位基因的65%（图1a）。通常，除了KRASG12C外，密码子12突变会减少固有水解和GAP介导的水解，但不影响核苷酸交换速率，表现出与野生型相似的GTP酶活性，而密码子13突变不仅降低水解，而且提高内在交换活性，密码子61突变则促进GDP-GTP交换，同时破坏GTP水解（图1b）。
图1. CRC中KRAS突变频率分布以及突变型KRAS蛋白的生化特征
尽管靶向KRAS突变的治疗仍然存在巨大挑战，但目前已有多种小分子药物正在研发中，作者总结了这些药物在CRC中进行的临床试验（表3，4）。
表3. 靶向突变型KRAS的单药在CRC中进行的试验
表4. 靶向突变型KRAS联合疗法在CRC中进行的试验
KRAS突变CRC患者需要更精确和个性化的治疗，然而以往的KRAS靶向治疗并未达到令人满意的疗效。 KRASG12C抑制剂的出现改变了KRAS驱动肿瘤的治疗前景，KRASG12C突变较高的内在GTP水解率使更多的KRAS处于无活性状态，有利于KRASG12C抑制剂的结合。
在4个共有分子亚型(CMSs)中，KRAS突变在CMS3中富集(68%)，其他三种亚型中呈现不同比例（CMS1 23%，CMS2 28%，CMS4 38%），表明KRAS突变的CRC仍具有高度异质性，而单纯依靠单基因状态指导CRC治疗是不可取的。整合多组学数据（基因组、转录组、表观基因组、代谢组和免疫组）对全面了解分子网络和细化KRAS突变CRC的分子分层至关重要，有助于开发更适合KRAS突变CRC患者的疗法。
目前，CRC精准医疗已经从‘单基因、单药’转向‘多基因、多药’，进一步迈向‘多分子、多药’。联合治疗的疗效在很大程度上受到毒性限制，因此在设计联合用药策略时，应同时考虑毒性和安全性。KRASG12C等位基因特异性抑制剂在临床试验中不存在剂量限制性毒性，这使得它们能够在联合用药方案中取代一些毒性更大的抑制剂，从而使患者更加耐受。
小编说：目前，KRAS突变对mCRC患者预后及药物疗效的预测作用已经达成共识，但随着精准医学的不断进步，对不同突变位点进行进一步细分使部分KRAS突变患者的治疗出现了颠覆性的变化，“抗EGFR单抗不适用于KRAS突变肠癌患者”的传统认知也显得不再严谨：只要精筛出合适人群，仍然有部分KRAS突变（如KRASG12C突变）的肠癌患者可以从抗EGFR单抗治疗中获益。今年ESMO年会公布的KRYSTAL-1研究结果，提示了Adagrasib（KRASG12C的共价抑制剂）单药或联合西妥昔单抗治疗携带KRASG12C突变结直肠癌患者疗效肯定，安全性可控。本文总结了KRASG12C抑制剂目前正在开展的临床试验，为攻克KRASG12C突变肠癌的治疗难题提供了新的可能。
局部晚期直肠癌（LARC）术前短程放疗后化疗联合卡瑞利珠单抗的II期、单臂研究[3]
为评估术前进行短程放射治疗（SCRT）序贯CAPOX联合卡瑞利珠单抗在LARC患者中的有效性和安全性，华中科技大学同济医学院附属协和医院张涛教授牵头进行了一项前瞻性、单臂的II期研究。
该研究招募组织学证实为T3-4N0M0或T1-4N+M0直肠腺癌的初治患者接受5x5 Gy SCRT，1周后接受2周期的CAPOX联合卡瑞利珠单抗治疗，1周后进行直肠癌根治术。主要研究终点为病理学完全缓解(pCR)率；次要终点包括3年无事件生存率、R0切除率、3年总生存率、安全性等。进行生物标志物分析以确定疗效的潜在预测因素。
2019年11月7日至2020年9月14日共入组30例患者，其中27例接受至少一次CAPOX联合卡瑞利珠单抗治疗。pCR率(ypT0N0)为48.1%(13/27)，其中pMMR患者为46.2%(12/26)，dMMR患者为100%(1/1)（表5）。所有PD-L1 CPS≥1的患者均报告为ypN0，且pCR数值上高于CPS<1的患者(66.7%，4/6 vs 45.0%，9/20，P = 0.2422)。
表5. 术后病理缓解
最常见的任何级别的治疗中出现的AE（TEAE）为白细胞减少(80.0%，24/30)、反应性皮肤毛细血管内皮增生(73.3%，22/30)和放射性直肠炎(70.0%，21/30)。
53.8%(14/26)的pMMR患者进行了二代测序，基线时最常改变的基因是TP53、APC和KRAS。小样本分析没有发现pCR患者和非pCR患者之间的基因组改变频率存在显著差异（图2）。生物标志物分析显示，无FGFR1-3缺失患者的pCR率与缺失患者相比有增高趋势(55.6%，5/9 vs 0%，0/5，P=0.086)。
图2.基因组分析。(A)基线时基因改变的总频率。(B)pCR组和非pCR组之间基因组改变的频率。
综上，研究结果首次表明SCRT序贯CAPOX联合卡瑞利珠单抗用于局晚期直肠癌是一种有前景的新辅助治疗策略，这种创新的术前联合治疗模式可为患者提供更多的保肛机会，也使更多的LARC尤其是低位直肠癌患者达到临床完全缓解，有机会进行观察等待而非手术，从而改善其生活质量。基于此研究结果，张涛教授团队牵头的一项全国多中心随机III期验证研究正在进行中（NCT04928807）。
转移性结直肠癌二次肝切除术后的生存率：比较三项前瞻性随机欧洲试验(LICC、CELIM、FIRE-3)的数据[4]
mCRC伴局限型肝转移(LLD)患者在肝转移灶切除术后有长期生存和潜在治愈的机会，但如何选择术后治疗策略仍存在争议。本文以CELIM和FIRE-3研究中LLD患者的亚组分析结果作为历史对照，比较LICC研究中LLD患者接受二次切除的疗效。
3项试验均纳入了接受根治性二次肝切除术（R0/R1）的IV期LLD mCRC患者，CELIM研究中患者接受6个周期FOLFOX/FOLFIRI联合西妥昔单抗作为围手术期治疗，手术后给予6个周期术后辅助治疗；FIRE-3研究中患者二次切除前接受FOLFIRI联合西妥昔单抗/贝伐珠单抗，无辅助治疗；LICC研究中患者术后接受tecemotide或安慰剂辅助治疗。需要注意的是，肝转移灶根治性切除是LICC研究的入选标准，而在CELIM和FIRE-3研究中是研究终点。
LICC研究中的40/121(33%)例、CELIM研究中的36/111(32%)例患者和FIRE-3研究中LLD亚组的29/133(22%)例患者接受二次切除，其中LICC研究中的31例(77.5%)患者和CELIM中的所有患者均达到R0切除。LICC研究中二次切除患者的DFS为6.1个月(95%CI，3.7-11.3)，中位OS为66.1个月(95%CI，38.3-NA)；CELIM研究中R0切除后患者的中位DFS为9.9个月(95%CI，5.8-14.0)，中位OS为53.9个月(95%CI，35.9-71.9)；FIRE-3研究LLD亚组二次切除后中位OS为56.2个月（表6）。
表6. LICC试验、CELIM试验和FIRE-3-LLD二次切除患者亚组分析的有效性结局
3项研究的中位OS时间均令人印象深刻，LICC试验中患者的生存时间更长，因为LICC研究中的患者比其他研究中更年轻，表现为转移灶数量更少，这与更好的生存期相关，同时LICC是三项研究中的最新研究，生存时间的延长也可以通过过去几十年中CRC治疗发展来解释，包括手术切除技术和全身治疗的发展，多学科团队的增加，成像以及预后/预测标志物的改善等。
转移性结直肠癌中的EGFR扩增[5]
约1%的mCRC发生EGFR扩增，但其并不作为接受抗EGFR单抗治疗患者的预后/预测指标进行常规检测。EGFR扩增与特异性临床和分子特征以及抗EGFR单抗结局之间的相关性还得到解决，尚不清楚这一分子亚组是否值得个性化开发新的治疗策略。基于这些考虑，作者进行了一项多国研究，旨在研究mCRC患者EGFR扩增的情况。
这项研究比较了62例EGFR扩增与1459例EGFR非扩增mCRC患者的临床数据，以及35例EGFR扩增与439例EGFR非扩增的RAS/BRAF野生型和 MSS肿瘤样本的综合基因组数据。
EGFR扩增与左半原发肿瘤和RAS/BRAF野生型有统计学意义。所有EGFR扩增的肿瘤均为MSS和HER2非扩增。中位随访40.3个月，EGFR扩增肿瘤患者的mOS（71.3个月，95% CI，50.7-NA）长于EGFR非扩增肿瘤患者（24.0个月，95%CI，22.8-25.6；校正HR = 0.46，95%CI，0.30-0.69；P < 0.001)。在465例曾接受含抗EGFR单抗方案的RAS/BRAF野生型mCRC患者中，，EGFR扩增也与更好的mOS相关（54.0个月，95%CI 35.2-NA vs 29.1个月，95%CI 27.0-31.9；HR=0.46，95%CI，0.28-0.76；P =0.002；图3)。
图3.OS结果
作者强调了在mCRC患者中检测EGFR扩增的重要性， EGFR扩增的mCRC患者预后良好，值得进行抗EGFR靶向治疗的临床研究。
本期关键信息总结：
1. 在左半RAS/BRAF野生型mCRC患者接受两药化疗联合抗EGFR单抗一线诱导治疗后的维持策略中，5FU/LV+抗EGFR单抗是最常被采用的、有效的和相对安全的方案
2. KRASG12C抑制剂的成功将靶向KRAS的研究推向了一个新的水平，为攻克KRAS突变CRC的治疗提供了可能
3. SCRT序贯CAPOX联合卡瑞利珠单抗用于局晚期直肠癌是一种有前景的新辅助治疗策略
4. LICC、CELIM和FIRE-3的二次切除患者显示出令人印象深刻的中位OS
5. 在曾接受含抗EGFR单抗方案的RAS/BRAF野生型mCRC患者中，EGFR扩增患者mOS更长
[1] Alessandro Parisi , et al. Front Oncol. 2021 Oct 27;11:712053. PMID: 34778029.
[2] Gongmin Zhu , et al. Mol Cancer. 2021 Nov 6;20(1):143. PMID: 34742312.
[3] Zhenyu Lin , et al. J Immunother Cancer. 2021 Nov;9(11):e003554. PMID: 34725214.
[4] Markus Moehler , et al. Int J Cancer. 2021 Nov 22. PMID: 34807464.
[5] Giovanni Randon , et al. J Natl Cancer Inst. 2021 Nov 2;113(11):1561-1569. PMID: 33825902.
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