肝癌术后的高复发率与转移率是影响患者生存获益的重要因素，复发转移后的管理至关重要。本期分享的这例肝癌术后复发病例，患者经一线仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗+局部治疗5个月后肝癌进展、双肺转移，启用瑞戈非尼联合PD-1抑制剂+局部治疗的系统联合局部治疗策略，扭转耐药困局，带来高效缓解与显著获益！
东方肝胆外科医院介入二科
主要从事肝胆恶性肿瘤介入微创治疗
擅长肝脏肿瘤的血管内介入治疗、肿瘤消融治疗、肝脏门静脉栓塞治疗以及梗阻性黄疸的支架植入治疗
发表SCI论文一篇（6分）
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患者基本情况
患者男性，65岁，既往体健，无乙肝，无酒精肝。2020年6月体检时发现肝占位。
手术+局部治疗
2020年6月24日，在全麻下行右肝肿瘤切除术+胆囊切除术。
术后病理：肝细胞癌，粗梁型，Ⅲ级，MVI分级=M2；慢性胆囊炎。
术后1月余行辅助经导管肝动脉化疗栓塞（TACE），造影肝内未见明确肿瘤染色。
术后复发——仑伐替尼联合特瑞普利单抗+局部治疗
2020年10月30日常规检查肝增强MR发现肝内多发复发灶。
2020年11月6日行TACE治疗，术后第3天口服仑伐替尼（8mg/天），并联合特瑞普利单抗治疗（1次/21天），规律使用。
2021年1月15日复查增强MR，肝内病变好转，但局部仍有活性，再次行TACE治疗，并继续仑伐替尼+特瑞普利单抗治疗。
肝癌进展、两肺转移——换用瑞戈非尼联合特瑞普利单抗+局部治疗
2021年4月14日查肝增强MR提示：肝内多发新发肿瘤；肺CT提示：两肺多发转移瘤（图1）。甲胎蛋白（AFP）：5015ng/mL，甲胎蛋白异质体（AFP-L3）：24.3%，血清异常凝血酶原复合物Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）：36326mAU/mL。
肝功能、血常规均大致正常，EOCG评分0分。
图1. 2021年4月14日肝增强MR和2021年4月14日肺CT
诊断：原发性肝细胞肝癌术后复发（BCLC分期C期、CNLC分期 Ⅲb期），两肺多发转移瘤。
2021年4月19日行肝动脉灌注化疗（HAIC）+TACE（胃左动脉碘油栓塞）。
根据《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》[1]，更换二线靶向药物瑞戈非尼（80mg/天起始），并继续联合特瑞普利单抗治疗。
2021年6月22日复查肝增强MR提示：肝内病变较4月14日相比大部减小，部分消失，左外叶病变较前增大（图2）。
AFP：14988ng/mL，AFP-L3：37.8%，PIVKA-Ⅱ：12343mAU/mL。
2021年6月23日行第二次HAIC术，并继续瑞戈非尼+特瑞普利单抗治疗。
图2. 2021年6月22日肝增强MR
疾病进展——启用瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗+局部治疗
2021年8月27日复查肝增强MR提示：肝左外叶病变较前增大，余肝内病变消失；2021年8月30日肺CT提示：两肺转移瘤较4月14日CT相比明显进展（图3）。
AFP：6922ng/mL，AFP-L3：32.1%，PIVKA-Ⅱ：15705mAU/mL。
2021年8月30日行经皮微波消融术（PMCT）+TACE术，改用瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗治疗。
图3. 2021年8月27日肝增强MR和2021年8月30日肺CT
2021年11月5日复查肝增强MR提示：肝左外叶病变轻度强化，考虑少许存活；肺CT：两肺转移瘤较8月30日相比明显好转，部分减小，部分消失（图4）。
AFP：2713ng/mL，AFP-L3：25.4%，PIVKA-Ⅱ：1925mAU/mL。
继续瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗治疗。
图4. 2021年11月5日感增强MR和2021年11月5日肺CT
治疗过程中AFP及PIVKA-Ⅱ的变化：
从事肝胆外科以及介入科临床工作近20年，主要研究方向为肝癌的介入治疗以及综合治疗。
能熟练开展肝脏肿瘤的血管内介入治疗、肿瘤消融治疗、肝脏门静脉栓塞治疗以及梗阻性黄疸的支架植入等治疗。
先后发表SCI论著10篇，总影响因子40分，单篇最高11.7分，参与编写论著3部。参与国家重大专项以及国家自然科学基金多项，以第一完成人承担国家自然科学基金、上海市基金3项。
现任中国医师协会肝癌专业委员会微创介入专业委员会委员
CSCO肝癌专委会委员
点评专家视频
该病例为一例肝癌术后复发患者，一线经仑伐替尼联合特瑞普利单抗+介入治疗5个月后，肝内病灶出现进展，两肺多发转移瘤。针对局部治疗联合靶免治疗后的肿瘤进展，该患者治疗方案进行了3方面的调整：第一，将既往的TACE治疗改为HAIC治疗，对右肝肿瘤行灌注化疗，左肝肿瘤行化疗栓塞；复查发现，右肝肿瘤部分消失，左肝肿瘤控制不理想。第二，改变靶向药物，仑伐替尼治疗疾病进展后，按照指南规范应换用瑞戈非尼治疗[1-3]，该患者经瑞戈非尼和HAIC治疗后，肝脏肿瘤明显缩小、减退，部分消失；针对左肝肿瘤，在既往栓塞控制不明显的情况下，增加消融治疗，达到了局部治疗与系统治疗的有机联合。第三，换用瑞戈非尼与HAIC治疗后肝脏肿瘤控制良好，肺转移瘤控制不理想，因此将PD-1抑制剂特瑞普利单抗更换为卡瑞利珠单抗，采用瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗治疗2个月后，疗效显著，肺转移病灶明显缩小，肿瘤指标显著下降。
纵观该病例的诊治过程，带给我们以下几点提示与思考：第一，患者及其家属给予了我们充分的信任与配合；第二，肿瘤治疗进展后应及时更换治疗方案，如该病例中的TACE换为HAIC，仑伐替尼换为瑞戈非尼。第三，由于担心PD-1更换效果不理想，一线治疗进展后并未更换PD-1抑制剂，在肺转移瘤进展后尝试换用PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗，取得了较好的疗效，说明PD-1抑制剂之间可能有所区别；但此类的病例和研究均较少，目前仅能从临床治疗中观察到这类情况。总言之，针对靶向、免疫及局部治疗后进展的患者，及时调整局部治疗及系统治疗方案有助于达到更好的治疗效果。
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）
[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2020版）
[3] NCCN Guidelines. Hepatobiliary Cancers, Version 4.2021
排版编辑：H.K
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