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【2021 SABCS】王永胜教授：全面梳理绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗研究进展，共绘OFS联合治疗的未来格局

2021年12月15日

近日，2021年第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)落下帷幕。作为乳腺癌领域最具影响力的国际性会议，会议期间国际乳腺癌领域专家分享了关于绝经前激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗领域的前沿进展，包括一项EBCTCG荟萃分析及SOFT-TEXT研究13年随访数据。本期【肿瘤资讯】特邀山东省肿瘤医院王永胜教授深入解读2021 SABCS中绝经前激素受体阳性乳腺癌患者辅助内分泌治疗相关研究进展，以飨读者。

王永胜

二级教授、博士生导师

山东省肿瘤医院乳腺病中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组副组长
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组成员
GBCC国际指导专家委员会成员
山东省抗癌协会靶向治疗分会主委

因人制宜，以患者分层为基础，制定个体化OFS治疗决策

王永胜教授：基于多个临床研究的结果以及《中国早期乳腺癌OFS临床应用专家共识(2018年版)》表明，对于绝经前激素受体阳性(HR+)的乳腺癌患者，特别是年轻的或具有中高危复发风险的患者，采用联合OFS治疗的方案能带来更大获益，而低复发风险的患者则推荐他莫昔芬(TAM)单药治疗。目前，在临床上如何对需要接受内分泌治疗的绝经前乳腺癌患者进行分层也是临床上关注的热点，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南、美国临床肿瘤学会(ASCO)指南、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南等其他各大指南中均对此内容都有所涉及。

最新的中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌2021版的指南指出，OFS联合AI绝对获益的相关因素为：年龄<35岁，≥4个淋巴结阳性，组织学3级；复发风险低的患者(淋巴结阴性、G1、T≤2cm、低Ki-67)，术后辅助内分泌治疗基本选择策略为TAM单药治疗5年；中度风险患者可以考虑使用OFS+TAM的方案，而对于高风险患者则常规推荐OFS+芳香化酶抑制剂(AI)的策略。

同时，即将发布的最新版中国OFS共识当中也对该问题进行了明确标注，对于HR+复发风险低的早期乳腺癌患者应用SERM类抗雌激素药物，如TAM、托瑞米芬等，就能充分达到临床所需的治疗效果；而对于中高复发风险的患者，治疗决策上需要临床综合考虑，一方面可以通过患者个体化因素进行综合判断，另一方面还可运用STEPP评分辅助拟定治疗决策，OFS联合内分泌治疗可进一步降低这类患者的复发风险。在今年的OFS共识中，还有一条非常重要的更新信息，即根据ASTRRA临床研究的结果，绝经前HR+乳腺癌患者经治两年内恢复到未绝经状态可以延续使用OFS进行治疗，这亦是关键性要点之一。

EBCTCG荟萃分析：OFS联合AI获益显著，需注重安全性管理

王永胜教授：2021年SABCS公布的一项荟萃分析旨在比较对于绝经前雌激素受体阳性(ER+)的乳腺癌患者，接受药物性OFS联合TAM或者AI治疗的获益情况。该研究纳入了4项随机对照临床试验，共纳入了7030例绝经前ER+乳腺癌患者(表1)。研究没有具体区分患者的复发风险，主要结局是至出现任意局部(浸润性)、区域或远处复发的时间，以及死亡情况。

表1. 4项研究分布情况

结果显示，对于绝经前接受OFS治疗的患者，联合AI较联合TAM可以降低21%的乳腺癌复发风险(RR=0.79，95%CI 0.69~0.90，P=0.0005)(图2)，以及降低17%的远处复发风险(RR=0.83，95%CI 0.71~0.97，P=0.02)(图3)。但是对于乳腺癌的死亡率或者是总生存期，目前还没有显著性的影响，还需要更长时间的随访，以等待更多的事件发生。

图2 复发风险

图3 远处复发风险

另外，研究发现OFS联合AI治疗组的获益主要体现在治疗开始的前4年(RR=0.68，99% 0.58~0.80)，而治疗开始以后的第5~9年无进一步的获益(RR=0.98，99% 0.73~1.32)(图4)。同时，AI降低了远处复发风险(RR=0.83, 95% CI 0.71-0.97，P=0.02)，但乳腺癌死亡风险没有差异(RR=1.01, 95% CI 0.82-1.24, P=0.02)，需要更长时间随访评估死亡风险(图5)。然而，鉴于既往SOFT研究和TEXT研究的8年随访以及HOBOE研究均明确了对于绝经前的中高复发风险的患者，OFS联合AI治疗的获益更大。因此，即使OFS联合AI可能在5年之后与OFS联合他莫昔芬效果相似，但在临床上，对于具有中高复发风险的HR+绝经前患者，应该推荐使用OFS联合AI的强化内分泌治疗。

图4 不同随访时间的复发风险

图5 远处复发和死亡风险

此外，该荟萃分析还发现OFS联合AI治疗组的骨折风险较联合TAM组更高(5.0% vs 3.8%，RR=1.27，95%CI 1.04~1.54，P=0.02)(图6)。所以在临床上使用OFS联合AI时，还是要注意不良反应的发生，进一步提高患者的治疗依从性。同时，联合使用双膦酸盐类药物，不仅可以预防骨折发生，还可进一步改善疗效。

图6 骨折风险

SOFT-TEXT研究13年随访数据公布：OFS联合AI是年轻、高复发风险患者优选

王永胜教授：SOFT-TEXT研究的第一次分析结果是在中位随访5年以后进行的。之后在2018年公布了SOFT-TEXT研究联合分析的8年随访结果。这些随访结果证实，OFS联合AI显著提高了总体人群疾病的预后，与OFS联合TAM相比，OFS联合AI显示出了更好的疗效。

此次SABCS公布了截止日期为2021年5月的13年最新随访数据，研究结果显示，在OFS联合TAM组、OFS联合依西美坦组总共4690例患者中，发生了953例的DFS事件和473例死亡事件。在意向治疗(ITT)人群分析当中，OFS联合依西美坦组的无病生存期(DFS)、无乳腺癌间期(BGFI)和无远处复发间期(DRFI)的结局，均优于OFS联合TAM组，能够显示出持续而显著的改善：12年DFS为80.5% vs 75.9%，绝对改善为4.6%；12年BCFI改善4.1%，12年DRFI改善1.8%；两组12年的总生存期(OS)均极佳，OFS联合依西美坦组为90.1%，OFS联合TAM组是89.1%(HR=0.93，95%CI 0.78~1.11)，两者没有显著性差异(图7)。

图7 DRFI和OS风险

同时，根据HER2状态和是否接受化疗分层。在两项试验中，接受辅助化疗的HER2阴性肿瘤患者，与TAM + OFS相比，与OFS+TAM相比，OFS+AI具有更好的DFS和OS获益。

表2 HER2阴性且接受辅助化疗的患者，12年DFS和OS率

所以，此次延长的随访数据表明，与OFS联合TAM相比，联合依西美坦辅助治疗的复发风险持续降低，在HR+/HER2-患者和高危患者中更是如此。综合来看，对于绝经前HR+具有中高危复发风险的早期乳腺癌患者，可使用OFS+AI辅助内分泌治疗方案。

OFS联合治疗最佳用药疗程尚无定论，耐受性好、高风险患者可考虑延长治疗

王永胜教授：目前，由于缺乏不同治疗时程的对比研究数据，OFS联合治疗的最佳疗程尚无定论。既往OFS治疗相关研究设计采用了2年、3年或5年的疗程。这些临床研究均证实了GnRHa类似物的安全性和耐受性良好。基于内分泌治疗延长治疗的理念及SOFT-TEXT试验的长期随访结果，《中国早期乳腺癌OFS临床应用专家共识(2018年版)》建议辅助GnRHa治疗的疗程为5年。那么OFS治疗满5年后依然处于绝经前的患者，继续OFS的联合治疗是否有更好的获益？

目前越来越多的年轻乳腺癌患者和临床医生会面临这样的问题，但是现阶段依然无证可循。期待未来有头对头的对比研究，以确定OFS的最佳疗程或延长治疗是否能为患者带来更多获益。在缺乏循证医学证据的情况下，在临床实践当中，我们可以综合考虑患者的远期复发风险、治疗的不良反应以及患者的耐受性等因素，来制定相对个体化的辅助内分泌治疗方案。对于耐受性较好、高复发风险的患者，可以延长OFS联合AI治疗时间，以达到最佳的治疗疗效，同时亦不增加患者的不良反应。

责任编辑：Jo
排版编辑：DND

2021年12月28日

柳玉花

三门峡黄河医院 | 肿瘤内科

谢谢分享，收获很多