2021 年第 44 届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于 12 月 7 日至 10 日以线上结合线下的形式召开，SABCS 是世界范围内最大、最具影响力的乳腺癌会议，旨在向国际学术界、医师和研究人员提供有关乳腺癌和乳腺癌前疾病的基础研究、病因学、预防、诊断和治疗等方面最前沿的资讯。在此，【肿瘤资讯】特别邀请到辽宁省肿瘤医院孙涛教授，针对激素受体阳性乳腺癌三项研究进行解读，从HDAC抑制剂Entinostat联合依西美坦克服AI耐药(GS1-06)，到基于ESR1突变的CDK4/6抑制剂的内分泌伴侣抉择(GS3-05)，再到CDK4/6抑制剂进展后口服SERD药物的疗效评价(GS2-02)，全面、深入剖析2021 SABCS激素受体阳性乳腺癌的重磅进展。
辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任
中国医科大学博士研究生导师
辽宁省肿瘤医院临床试验机构办公室主任
辽宁省肿瘤医院乳腺疾病诊疗中心副主任
辽宁青年名医、省优秀科技工作者、省青年科技奖获得者
辽宁省政府授予“辽宁省百千万人才工程百人才”
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会常委
中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会化疗专业委员会（候任）主任委员
HDAC抑制剂Entinostat联合依西美坦克服AI耐药（摘要号 GS1-06）
研究背景
2021 SABCS大会上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士分享了两项口头报告，徐院士是目前为止SABCS大会上唯一一位同时入选两项口头报告的专家。在两项口头报告中，其中一项为组蛋白去乙酰化酶抑制剂Entinostat（恩替诺特）联合依西美坦用于经内分泌治疗后复发或进展的激素受体阳性晚期乳腺癌患者的临床III期研究。
Entinostat是一种每周一次给药的新型、强效、具有口服生物利用性的Ⅰ型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC）。此前的一项临床II期研究显示，entinostat联合依西美坦治疗，可显著提高激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌患者的总生存期（OS）。为进一步确认HDAC+依西美坦方案的获益，本次随机、双盲、安慰剂对照临床III期研究在中国的35个中心开展，纳入年龄≥18岁的HR+/HER2-女性乳腺癌患者，且经过至少一次内分泌治疗（晚期/转移性/辅助治疗阶段使用均可）后病情复发或进展。
入组患者按2∶1比例进行随机化分层，分别在每日口服25毫克依西美坦的基础上，再口服5毫克Entinostat或安慰剂，随机化过程中还将根据既往是否使用过CDK4/6抑制剂、氟维司群、化疗和是否有内脏转移进行分层。研究主要终点为独立影像评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），有效性及安全性。
图. 研究设计
研究结果
研究于2019年4月16日～2020年5月13日期间共入组354例患者，IRC评估的两组中位PFS分别为6.32个月（95% CI：5.30～9.11）和3.72个月（95% CI：1.91～5.49），HR=0.74（95% CI：0.57～0.96, P ＜0.001）。
图. 主要研究终点PFS
图. 各亚组的PFS分析
两组中最常见的3-4级不良事件分别为中性粒细胞减少（Entinostat组103例/43.8%，安慰剂组1例/0.8%）、血小板减少（Entinostat组20例/8.5%，安慰剂组1例/0.8%）和白细胞减少（Entinostat组15例/6.4%，安慰剂组0）。Entinostat组共发生28例严重不良事件（11.9%），安慰剂组共发生11例严重不良事件（9.2%）。
表. 血液学不良事件
研究结论
与依西美坦单药治疗相比，Entinostat联合依西美坦显著改善了HR+/HER2-、内分泌治疗后病情进展的晚期乳腺癌患者中位PFS，且治疗整体耐受性好，可为这类治疗需求尚未被满足的患者带来临床获益。
PADA-1研究：CDK4/6抑制剂进展后口服SERD药物的疗效评价（摘要号 GS2-02）
研究设计
PADA-1是一项多中心III期随机对照研究，旨在通过检测血浆中游离DNA，探索基线ESR1突变及治疗后出现的ESR1突变与一线哌柏西利（PAL）+AI治疗疗效及进展后选择的相关性。研究分三个阶段，第一阶段从2017年4月至2019年1月，共纳入了1017名患者，均为一线内分泌敏感的转移性乳腺癌患者，并排除了内脏危象的患者。其中，将近200例ESR1突变率上升无伴随疾病进展的乳腺癌患者进入第二阶段的研究，按1:1随机继续 PAL+AI或者尽早转换内分泌药物，接受PAL+氟维司群(FUL)治疗。对于标准的PAL+AI组疾病进展后选择性进入第三阶段研究即交叉到PAL+FUL组，中位随访21.2个月，目前公布的主要是第二阶段研究结果：
图. 研究设计
研究结果
279名乳腺癌患者在经PAL+AI治疗后出现血浆ESR1突变上调，从入组到检测到血浆ESR1突变上调的中位时间为14.2个月（范围为2.8个月~47.1个月）。其中172例未发生疾病进展的患者随机分为继续PAL+AI治疗组（n=84）和变更为PAL+FUL治疗组（n=88）。随机后中位随访时间为26个月，共发生136个PFS事件。转换为PAL+FUL组较继续PAL+AI组PFS更长(11.9个月 vs 5.7个月，校正后HR=0.61, 95%CI：0.43-0.86, P=0.005)。各亚组分析结果一致，无新发不良反应，主要不良事件是PAL相关的减量（7.1% vs7.9%）。
图. 血浆ESR1突变上调后，未发生疾病进展的患者，分别使用PAL+AI或FUL的PFS
在69例PAL+AI治疗进展后允许跨线继续PAL+FUL治疗，47例二线PAL+FUL仍得到3.5个月的PFS，但PFS延长值略低于未进展而转化为PAL+FUL（3.5个月 vs 6.2个月）。
图. 血浆ESR1突变上调且发生疾病进展的患者，使用PAL+FUL的PFS
研究结论
PADA-1是首个血浆ESR1突变监测调换PAL+AI为PAL+FUL方案的临床试验，结果证实其ESR1突变监控的可行性和临床应用意义，PFS延长优于原方案PAL+AI方案继续，甚至是进展后再后续PAL+FUL方案。
EMERALD研究：CDK4/6抑制剂进展后口服SERD药物的疗效评价（摘要号 GS2-02 ）
研究设计
内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂仍然是治疗 ER+/HER2- 转移性乳腺癌的中流砥柱。然而，大多数患者最终会对这些药物产生耐药，这通常是由ESR1突变和RB1突变等继发耐药引起的。Elacestrant 是一种新型口服的 SERD。与氟维司群相比，Elacestrant 口服更易吸收，药代动力学有所改善且 ER 抑制力增强，尤其是针对ESR1突变。
图. 研究设计
EMERALD 招募了 477 名患者（228 名患者为ESR1突变），其中 239 名患者随机接受 Elacestrant，238 名患者接受研究者选择的内分泌治疗药物。既往所有患者均接受过CDK4/6i治疗。双臂 100%。
研究结果
该研究达到了两个主要终点，在所有患者中Elacestrant 组的进展或死亡风险降低了 30%（HR = 0.697；95% CI: 0.552-0.88；P = 0.0018），ESR1突变患者进展或死亡风险降低了 45%（HR = 0.546；95% CI: 0.387-0.768；P = 0.0005）。对于这 2 个终点，内脏转移、先前治疗线数、氟维司群预处理和地理区域在内的关键预先指定亚组的结果与总体结果一致。
图. ITT人群的PFS
所有患者 Elacestrant 组与 SOC 组的 12 个月 PFS 率分别为 22.32%（95% CI：15.24%-29.40%）vs 9.42%（95% CI：4.02%-14.81%）；在 mESR1 亚组中，分别为 26.76%（95% CI：16.17%-37.36%）vs 8.19%（95% CI：1.26%-15.12%）。
图. ITT人群及mESR1亚组的6个月及12个月PFS率
预先指定的中期 OS 分析（分配的 2 侧 alpha 水平为 0.0001）表明，所有患者都倾向于使用 elacestrant（HR = 0.751；95% CI：0.542-1.038；P = 0.0821），并在 PTS 与 mESR1（HR = 0.592；95%CI：0.361-0.958；P = 0.0325）。
Elacestrant 与 SOC 的常见（>10%）治疗相关不良事件（AE）包括：恶心（25.3% vs 8.7%）、呕吐（11% vs 2.6%）和疲劳（11% vs 7.9%），大部分分级为 1/2 级。
研究结论
与标准治疗相比，口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）Elacestrant，可使雌激素受体（ER）阳性/HER2 阴性转移性乳腺癌妇女的死亡或疾病进展风险降低 30%；Elacestrant 对 ESR1 突变女性的作用更为明显。
1. A randomized control phase III trial of entinostat, a once weekly, class I selective histone deacetylase inhibitor, in combination with exemestane in patients with hormone receptor positive advanced breast cancer. 2021 SABCS abs GS1-06
2. Fulvestrant-palbociclib vs continuing aromatase inhibitor-palbociclib upon detection of circulating ESR1 mutation in HR+ HER2- metastatic breast cancer patients: Results of PADA-1, a UCBG-GINECO randomized phase 3 trial. 2021 SABCS absGS3-05
3. Elacestrant, an oral selective estrogen receptor degrader （SERD）, vs investigator’s choice of endocrine monotherapy for ER+/HER2- advanced/metastatic breast cancer （mBC） following progression on prior endocrine and CDK4/6 inhibitor therapy: Results of EMERALD phase 3 trial. 2021 SABCS absGS2-02
排版编辑：肿瘤资讯-Shirley
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