2021年第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于12月7~10号正式召开。在本次大会中，进一步公布了DESTINY-Breast 03研究（简称“DB-03”）的亚组分析结果，不仅为T-DXd的临床应用进一步指明方向，也为HER2阳性乳腺癌患者带来了更显著的疗效获益。本期【肿瘤资讯】特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院马飞教授深入分析DB-03亚组数据，多维度畅谈HER2阳性晚期乳腺癌治疗要点，为临床实践带来新思考。
教育部长江学者特聘教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
健康中国行动推进委员会健康科普专家
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
中华肿瘤健康管理学院院长
中国健康管理协会健康传播分会副会长
博鳌肿瘤创新研究院理事长
北京乳腺病防治学会副理事长
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委等职
获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号。
启迪实践，DESTINY-Breast 03亚组分析为不同患者人群夯实循证医学证据
马飞教授：近年来，ADC药物T-DXd在乳腺癌治疗领域取得了多方面的进展。2021 ESMO大会上，DB-03的研究结果再次证实了T-DXd史无前例的PFS数据，与T-DM1相比，在HER2阳性晚期乳腺癌中T-DXd具有高度统计学意义和临床意义的PFS改善（研究者评估的PFS 25.1个月 vs. 7.2个月，BICR评估的T-DXd组mPFS尚未达到）和ORR获益。而在2021年度美国圣安东尼奥乳腺癌国际研讨会（SABCS）上进一步公布了DB-03研究的亚组分析结果，为临床了解T-DXd用于不同疾病特征的HER2阳性晚期乳腺癌患者，带来更为深入的指引及启发。
在DB-03亚组分析数据公布之前，临床就已经认为T-DXd的疗效不会受到亚组因素的影响，此次会上公布的DB-03研究的亚组探索性分析结果更是印证了临床的猜测。在这项探索性分析中，观察到既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性晚期乳腺癌的各个亚组（包括BM患者）中，T-DXd 相比T-DM1存在一致的PFS和ORR显著获益，与既往结果一致，包括HR状态、既往是否接受过曲帕双靶治疗、不同的治疗线数、内脏转移状态或者基线脑转移状态。
此外，DB-03研究亚组分析还给临床带来另一项重要的启发，T-DXd对于脑转移患者存在特别的治疗价值。众所周知，HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的治疗是临床一大难点，也是影响患者生存的重要因素。既往临床治疗过程中，即使是小分子TKI药物在也并未显示出突出的治疗效果。在DB-03亚组分析中，T-DXd组和T-DM1组的全体人群确认ORR分别为79.7%和34.2%，而对于基线存在脑转移的患者，我们欣喜的发现与全体人群一致（ORR：67.4% vs 20.5%）。对颅内病灶进行抗肿瘤疗效评估，T-DXd组颅内CR率达到了27.8%，而T-DM1组仅为2.8%，两者显示出巨大的获益差别。由此显现出大分子ADC药物在脑转移患者中取得了突破性的进展。相信随着T-DXd的上市将为HER2阳性脑转移的乳腺癌患者带来新的治疗选择。
多项权威指南推荐，T-DXd变革HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局
马飞教授：今年ESMO会上报告的DB-03研究结果引发全球轰动，T-DXd从而备受瞩目。在挑战标准治疗方案的III期头对头研究中，很少能出现临床获益程度如此明显的药物。研究结果显示T-DXd组BICR评估的PFS与T-DM1相比具有高度的临床获益和统计学显著性（HR 0.28，P=7.8×10-22）。期中分析时也观察到T-DXd未来OS获益的强烈趋势。
虽然这项研究的公布时间不长，但可以预见T-DXd将在全球范围内极大程度影响乳腺癌治疗的临床实践。目前，多项国际指南及共识中HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗标准进行了进一步的更新和推荐，其中2021 ESMO MBC指南、ABC6共识投票、2022 V1 NCCN乳腺癌指南等均推荐T-DXd可作为HER2阳性乳腺癌经紫杉类和曲妥珠单抗治疗后进展的二线治疗优选方案。
● 2021 ESMO MBC指南推荐可及地区将T-DXd作为紫杉类和曲妥珠单抗治疗后进展的新的标准二线治疗（证据等级Ⅰ，推荐等级A）。同时，对于活动性BM但无局部治疗指征的患者，T-DXd也可作为二线治疗选择（证据等级II，推荐等级A）；
● ABC6中89.1%的专家赞同，T-DXd应作为曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗后二线治疗的优选方案（Ⅰ级证据，A类推荐）；
● NCCN指南推荐T-DXd作为HER2+晚期乳腺癌的二线治疗优选方案（1类证据），而将既往的标准二线治疗T-DM1改为其他推荐方案（2A类证据）。此外，NCCN指南还建议对于新辅助/辅助治疗6个月内（含帕妥珠单抗的方案为12个月内）快速进展的患者，也可考虑T-DXd作为一线治疗。
相信，该药上市后或将改变HER2+晚期乳腺癌二线治疗格局，取代T-DM1成为临床的优选方案。
以加强管理、积极干预为后盾，T-DXd安全性大有保障
马飞教授：在 2019年SABCS会上首次公布DESTINY-Breast 01研究（简称“DB-01”）研究结果时，T-DXd的疗效获益备受瞩目，但与此同时，专家们对该疗法的安全性提出了相应的顾虑。DB-01研究安全性数据中发生因间质性肺病（ILD）导致患者死亡安全性事件，引发临床的高度警觉。而在此次公布的DB-03研究中，当我们再次回顾安全性数据发现T-DXd组的药物相关的ILD发生情况明显优于既往DB-01报告的数据，DB-03研究中ILD总发生率为10.5%，多为1~2级，无4级或5级事件发生，安全性得到了极大的改善。其中， 亚洲人群和非亚洲人群的发生率相似，分别为10.9%和 10.0%。
总结两项研究的安全性数据，我认为T-DXd在安全性方面有几个值得关注的点：
1. 入组患者的治疗线数可能会给T-DXd安全性造成影响。DB-03研究入组了更多治疗线数靠前的患者，而DB-01研究入组的患者中位治疗线数在6~7线，最长有27线，提示与T-DXd的安全性可能存有一定的相关性；
2. DB-01研究为初期研究，临床医生在用药时经验不足，未关注ILD的预防及治疗，故在研究数据分析时安全性问题更为明显。基于DB-01研究经验，临床在开展DB-03研究时重点预防管理患者不良反应事件，故安全性问题得以极大程度的改善，且ILD发生率明显低于DB-01，反映出我国临床在用药过程中足够重视药物安全性问题，做好了预防管理措施。因此，在DB-03研究中，不良反应方面中国患者人群数据总体向好。
ADC药物作为新型抗体偶联药物，兼顾了化疗药物和靶向药物的疗效优势，但随之而来的安全性风险也不容忽视。ADC药物伴随了化疗药物、抗体类药物以及其本身所存在的多种安全性风险，例如血小板降低、胃肠道反应、骨髓抑制以及发生率较少但后果严重的ILD等等。故临床在使用ADC药物前应保持高度警觉，做好患者的遴选，完善相应的健康科普；在用药过程中密切监测相关指标，早期关注严重不良反应的发生发展趋势，及时进行干预治疗，必要时建立绿色通道，开展多学科会诊。有了上述一系列的积极预防干预措施，相信ADC药物的不良反应是安全可控的。在未来治疗的过程中，临床应在保证患者疗效的同时做好不良反应管理措施，进一步为患者带来良好的治疗获益。
多方多维度实现晚期患者慢病管理，T-DXd为长期生存再添一码
马飞教授：既往HER2阳性分子分型的乳腺癌被认定为不良预后主要因素，患者的总生存期较短与三阴性乳腺癌患者的预后数据接近。而随着靶向治疗的不断发展，抗HER2治疗手段已日益成熟，此类患者的OS获益得到显著提升。目前虽然DB-03研究的期中分析中OS整体数据尚未成熟，但也观察到了OS获益的强烈趋势。12个月的OS率分别是94.1% vs 85.9%（HR 0.56，P=0.007172），患者的1年内死亡风险降低44%。因此，相信未来随着随访时间的延长，我们能盼到更为优秀的Kaplan-Meier生存曲线为HER2阳性的乳腺癌患者的生存期带来进一步的延长。
在肿瘤治疗的过程中，我们一方面要求在保证疗效的同时加强对患者长期用药的安全性管理，着力提升患者生活质量。另一方面还要改变对晚期乳腺癌患者的诊疗理念。随着生存期的延长，部分患者可能长期带瘤生存，如此便对临床提出了更多的治疗需求，例如局部抗肿瘤治疗、晚期肿瘤切除术、局部放疗、寡转移灶的治疗等。未来全身综合性的治疗策略还值得临床深入探索。
此外，促进创新药物的可及性也是我国重点努力的方向。目前国家已在致力加速进口药品审评审批制度，与此同时还开创了一系列特许政策，在海南乐城先行区T-DXd已经被特许药械政策纳入其中，对于中国患者而言，可以不出国门得益于全球最先进的药物诊疗，极大了改善了T-DXd药物的可及性。在经济方面，以北京为例，国家推出了“惠民健康保”这类商业补充保险，纳入部分医保不可报销的创新型抗肿瘤药品，在降低患者经济负担的同时进一步提高药物的可及性。相信通过对于HER2阳性晚期乳腺癌的全程用药方案的优化，患者的总生存将会显著延长，真正实现将乳腺癌转变为慢性病管理。
排版编辑：Tina
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