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【2021 SABCS】他莫昔芬或能激活 PI3K信号通路促进子宫癌发生

2021年12月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年12月7日~10日，2021年第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）将以线下及虚拟会议的联合形式隆重召开。作为乳腺癌领域规模最大、最具影响力的国际性会议，世界各国乳腺癌领域专家将分享乳腺癌最新研究进展。本次会议上公布了一项研究，显示他莫昔芬可通过激活PI3K信号转导，取代PIK3CA驱动突变从而诱发子宫癌。本期【肿瘤资讯】将带您一览研究细节，以飨读者。

他莫昔芬可通过激活PI3K信号转导，取代PIK3CA驱动突变从而诱发子宫癌（摘要号：GS2-09）

Tamoxifen instigates uterine cancer development by activating PI3K signaling and supersedes PIK3CA driver mutations

背景：他莫昔芬广泛用于雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的辅助治疗，是绝经前妇女和不能耐受芳香化酶抑制剂的绝经后患者的重要药物。尽管他莫昔芬显著改善这些患者的无复发生存期（RFS）和总生存率（OS），但他莫昔芬用药2-5年后可导致子宫癌(UC)风险增加2- 7倍。迄今为止，相关机制尚不清楚，缺乏预防措施。

方法：为了更好地探索他莫昔芬相关的子宫癌(TA-UCs)的机制和分子特征，TAMARISK研究使用全外显子测序以及微滴式数字PCR(ddPCR)分别对21例TA-UCs(发现队列)患者和另外40例TA-UCs(验证队列)患者进行检测。此外，该研究利用小鼠体内模型试验进一步探索了他莫昔芬导致TA-UC的潜在分子通路和相关机制。

结果：癌症基因图谱(TCGA)数据库比对结果表明TA-UCs和非TA-UCs的基因表达谱类似，但PIK3CA的表达表现出显著差异。TA-UCs患者的PI3K突变频率显著低于非TA-UCs患者。两个最常见的PIK3CA通路突变基因，PIK3CA在TA-UCs和非TA-UCs患者中的突变比例为(14%(3/21)和48%(265/554)，PIK3R1 在两者中的突变比例分别为0%[0/21] 和 31% [174/554]；P=0.001；Q=0.01)。独立的TA-UC验证队列中使用ddPCR再次证实了PIK3CA频率突变较低(7.5%[3/40] vs 21% [144/685]；P=0.04）。小鼠体内实验表明他莫昔芬可通过旁分泌和自分泌作用激活正常小鼠子宫组织的PI3K通路，进而促进细胞增殖，而这两种作用均能被PI3K抑制剂alpelisib所消除。

结论：综上所述，他莫西芬可能通过激活PI3K通路增加UC的风险，小鼠模型试验表明PI3K抑制剂可下调他莫昔芬激活的PI3K信号通路，或许能预防或降低TAUC的发生，这为接受他莫昔芬的特定高危乳腺癌患者提供了潜在的治疗和预防策略。

专家点评

美国博德研究所（隶属于麻省理工和哈佛大学共同管理）的助理研究员Kirsten Kübler博士认为明确化疗等药物导致继发性肿瘤的机制很重要，既往认为化疗等药物会诱导细胞出现增殖克隆性突变，但这一研究结果在某种意义上表明药物可以直接激活信号通路，而不是诱导激活通路突变，这种机制这是以前没有报道过的。对于服用他莫西芬治疗乳腺癌的女性，联合使用PI3K抑制剂或许可以作为预防子宫癌的策略之一。

责任编辑：肿瘤资讯-Joe
排版编辑：肿瘤资讯-Shirley

2021年12月19日

李占林

河北北方学院附属第一医院 | 中医科

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