肝细胞癌容易侵犯肝内脉管系统特别是门静脉系统从而形成门静脉癌栓，合并门脉癌栓的肝癌患者预后很差。但近年来，靶向和免疫治疗的不断进展，正在使这类患者的生存得到很大改观。本文分享的这个案例，术后病理证实为肝癌伴门脉癌栓，经一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗，迄今生存已超43个月，且生活质量一直维持高水平。
河南省抗癌协会胰腺癌专业委员会青年委员
河南省抗癌协会胆道专业委员会青年委员
发表中华期刊及SCI论文5篇
主持科研课题1项
参与科研课题3项
病例讲解视频
患者一般情况
患者男性，64岁，因“体检发现肝占位3天”于2018年3月23日首次入院。既往慢性乙型病毒性肝炎史20余年，未行规则抗病毒治疗。2011年行“冠脉支架置入术”，术后口服阿司匹林及瑞舒伐他汀治疗。
入院后检查：血常规、转氨酶、胆红素、蛋白水平、凝血功能均正常，甲胎蛋白2.8ng/ml。乙肝标志物：HBsAg（阳性），抗-HBs（阴性），HBeAg（阴性），抗-HBe（阳性），HBcAb（阳性）。HBV-DNA：5.9x105 IU/ml。腹部增强CT显示动脉期肝脏右后叶有一个实性占位，门静脉期和延迟期造影剂呈“快进快出”表现。
入院诊断：原发性肝癌；慢性乙型病毒性肝炎。肝功能分级：Child A级。体能评分：0分。ICG15min滞留率：5.3%。
术后病理分期Ⅲa期，启用一线治疗索拉非尼
2018年3月28日行复杂肝癌切除加门静脉取癌栓术。术中所见：肿瘤位于肝脏7段及6段，大小约8cm×7cm，门静脉右后分支内可见癌栓形成。术后病理证实有门静脉血栓形成，病理分期Ⅲa期。
术后口服恩替卡韦抗病毒治疗，索拉非尼400mg bid。每3个月复查，多次复查均正常。图1为2018年12月增强CT复查结果。
图1.2018年12月CT复查
疾病进展，换用二线治疗瑞戈非尼+PD-1单抗
2020年7月28日复查胸部加上腹部增强CT，肝脏7段肝右静脉汇入下腔静脉根部的位置见一新发病灶，同时右肺上叶见一转移灶（图2）。
图2.2020年7月28日复查胸部加上腹部增强CT，见肝脏7段新发病灶，右肺转移瘤
2020年7月29日开始换用瑞戈非尼二线治疗，加用PD-1单抗卡瑞利珠单抗。方案为瑞戈非尼160mg qd，卡瑞利珠单抗200mg IV q2w。
2020年9月23日，二线治疗后第一次复查，CT见肝右静脉汇入下腔静脉位置的肿块明显缩小，右肺上叶肿块亦明显缩小（图3）。
图3.2020年9月23日，二线治疗后第一次CT复查
2021年1月14日，二线治疗后第二次复查，CT见肝病灶和肺病灶进一步缩小。
图4.2021年1月14日，二线治疗后第二次CT复查
2021年4月6日，二线治疗后第三次复查CT，肝病灶和肺病灶仍在缩小（图5）。
图5. 2021年4月6日，二线治疗后第三次CT复查
最近一次复查是2021年7月28日，见门静脉右支主干平面以及肝右静脉汇入下腔静脉层面的肿瘤均已显现不清，肺病灶明显缩小和固定。此时二线治疗已满1年。
图6. 2021年7月28日，二线治疗后第四次CT复查
换用二线瑞戈非尼联合PD-I单抗卡瑞利珠单抗治疗1年后，患者肿瘤控制良好，无明显不适症状，正常生活。与患者家属沟通病情后，继续应用此方案治疗。
河南省肿瘤医院肝胆外科副主任
河南省肿瘤疾病会诊中心（肝癌组）组长
河南省抗癌协会肝胆专业委员会常务副主任委员
河南省医学会肝胆外科学组副组长
河南省医学会胰腺学组委员
《河南外科学杂志》编委
患者以“肝占位”于2018年3月23日初诊入院，经完善术前检查，于2018年3月28日行肝癌切除加门静脉取癌栓术，术后病理分期Ⅲa期。因术后病理证实伴门脉癌栓，术后予索拉非尼一线治疗。术后2年4个月肝内病灶复发并肺转移。2020年7月29日开始二线换用瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗，治疗后肺部病灶和肝脏病灶明显缩小。患者从入住我院至今，已健康生存43个月，各项检查结果良好，生活质量很高。
该病例的成功归功于对其施行的规范化、个体化的治疗。首先在一线治疗选用了索拉非尼，这是获批最早的肝癌一线药物，也是开肝癌靶向治疗先河的药物。在关键性的SHARP[1]和Oriental[2]研究中，索拉非尼用于不可切除的晚期肝细胞癌均较安慰剂显著延长总生存期（OS）。而且2019年华西医院开展的一项回顾性研究显示，索拉非尼能够显著延长合并微血管浸润+门脉癌栓患者的无复发生存时间和OS。本例患者一线索拉非尼治疗后无病生存达2年4个月，体现了该药良好的延缓复发作用。
一线治疗进展后，二线治疗获批最早、证据最强的就是瑞戈非尼，RESORCE研究中，对于既往能耐受索拉非尼且索拉非尼治疗后进展，肝功能Child-Pugh A级的肝癌患者，瑞戈非尼组的中位OS为10.6个月，较安慰剂显著延长2.8个月，死亡风险降低37%[3]。针对RESORCE研究的事后分析显示，一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼的患者中位OS长达26.0个月[4]。
随着免疫时代的到来，免疫治疗也毫无例外地进入了肝癌领域，其中，卡瑞利珠单抗于2020年3月获批肝癌二线治疗适应证，成为首个在中国获批肝癌适应证的免疫检查点抑制剂。而以IMbrave150[5]为代表的免疫联合靶向治疗的成功则开启了肝癌治疗的新篇章，免疫与靶向的协同作用已被业界所公认。瑞戈非尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，广泛作用于VEGFR（1~3）、TIE2、PDGFR（-α，-β）、FGFR（1~2）、KIT、RAF、RET及CSF-1R，抗肿瘤作用涉及到抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤转移、干扰肿瘤细胞免疫逃逸等多个方面，从作用机制上来看，与免疫检查点抑制剂联合应具有协同作用。因此本病例在二线选用了瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗治疗，这一组合确实显示出了更加优越的疗效，二线治疗后患者PFS迄今已超过1年，且仍在继续受益，生活质量良好。
[1] Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;24;359(4):378-90.
[2] Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10(1):25-34.
[3] Bruix J, Qin SK, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10064):56-66.
[4] Finn RS, Merle P, Granito A, et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial. J Hepatol. 2018;69(2):353-358.
[5] Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Xu DZ, Hernandez S, Liu J, Huang C, Mulla S, Wang Y, Lim HY, Zhu AX, Cheng AL; IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905.
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