由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）研究。免疫治疗已经成为黑色素瘤的重要治疗手段，越来越多的研究发现肿瘤微环境（TME）的多种成分和免疫治疗疗效相关，针对TME靶点的新型疗法有助于进一步增强免疫反应。第120期“十邑论坛”为您呈现这些靶点的作用和针对这些靶点新型疗法的初步成果。
福建省肿瘤医院内科主治医师
随着免疫治疗的问世和发展，进展期黑色素瘤的总生存（OS）已经具有了显著改善。抗PD-1联合抗CTLA-4抑制剂及抗PD-1单药的12个月OS率已经达到70%~75%，抗CTLA-4单药的12个月OS率可达到47%。然而即便如此，依旧有部分患者使用免疫治疗疗效不佳。TME在免疫治疗疗效中起到重要作用。
TME
TME成分复杂，包括肿瘤细胞，树突状细胞（DC），肿瘤相关巨噬细胞（TAM），CD4/CD8 T细胞，血管，细胞外基质（ECM），肿瘤相关成纤维细胞（CAF）等。DC细胞的作用是提呈抗原，T细胞则是免疫检查点抑制剂（ICI）的效应细胞。
PD-1抑制剂的生物学
肿瘤细胞PD-L1的表达常预示ICI治疗有效。KEYNOTE-006研究是一项对比帕博利珠单抗和伊匹木单抗疗效的3期研究，研究发现PD-L1染色和缓解率具有正相关，但是PD-L1低表达或不表达的患者中有25%依旧可获得缓解。
PD-1抑制剂可克服适应性免疫抵抗。耗竭型T细胞不能杀伤肿瘤细胞，造成适应性免疫抵抗，而PD-1抑制剂可以使耗竭型T细胞重新恢复功能。TME还存在其他标记物。研究通常使用多个免疫组化（IHC）和定量病理学方法检测TME标记物。对比免疫治疗有或无应答患者治疗前的TME标本，发现反应患者具有较多的CD8 T细胞，PD-1和PD-L1阳性T细胞，而代表Treg的FOXP3阳性T细胞成分较少。和无应答患者相比，有应答患者的肿瘤细胞和T细胞距离相邻，而两组中Treg细胞和肿瘤细胞的距离没有差异。
肿瘤驻留CD8 T细胞和生存高度相关，对PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂有应答的患者中肿瘤驻留CD8 T细胞数量显著升高。约2/3的非应答患者CD8细胞数量和PD-L1 IHC表达很少，少部分患者TME中有T细胞标记物表达，但是不能杀伤肿瘤。此外，研究还发现很多非应答患者中不表达LAG-3，但是有T细胞患者中表达LAG-3。
药物靶点
T细胞
在一项回顾性研究中，接受PD-1抑制剂后进展的患者分别接受CTLA-4抑制剂±PD-1抑制剂治疗，结果显示联合组疗效更佳，表明耐药患者中加入另一个T细胞激动剂伊匹木单抗就可以取得更好疗效（图1）。
图1 CTLA-4抑制剂±PD-1抑制剂的PFS和OS
LAG-3是另一个免疫检查点。表达LAG-3和PD-1的耗竭T细胞不能杀伤肿瘤细胞，但是同时阻断LAG-3和PD-1抑制性信号通路后，抗原提呈细胞（APC）细胞可以使T细胞激活而杀伤肿瘤细胞。目前研发的LAG-3药物包括Relatlimab和LAG525等。
在抗LAG-3 Relatlimab联合纳武利尤单抗的1/2期研究中，48例PD-1抑制剂治疗后进展的黑色素瘤患者入组，表达LAG-3的患者中缓解率可达到20%，而不表达LAG-3的患者中仅1例有缓解（图2）。
图2 Relatlimab联合纳武利尤单抗的反应情况
RELATIVITY 047研究是Relatlimab联合纳武利尤单抗对比纳武利尤单抗单药一线治疗的3期临床研究，联合组有更好的无进展生存期（PFS），进展风险降低25%。分析发现纳武利尤单抗单药组中LAG-3表达和获益无关，但是全部人群中LAG-3表达和获益相关。联合组安全性良好（图3）。
图3 RELATIVITY 047研究PFS
此外，T细胞还存在TIGIT、TIM3等靶点。IDO是由TME中的巨噬细胞和APC分泌的免疫治疗负性调节因子，抑制IDO可以减少Treg细胞，增加CD8 T细胞和自然杀伤（NK）细胞，使肿瘤变“热”。然而帕博利珠单抗联合IDO抑制剂Epacadostat的3期研究最终得出阴性结果（图4）。
图4 帕博利珠单抗联合Epacadostat的OS
活化抗原提呈机制
溶瘤病毒通过活化抗原提呈而起作用。在病毒中加入刺激抗原递呈基因，去除致病基因，病毒后代可侵入其他肿瘤细胞，导致溶瘤性增强，TME中的抗原释放增多，抗原递呈增强，进而导致抗肿瘤效应增强。
3期研究OPTiM研究是溶瘤病毒TVEC对比粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM CSF）的3期研究，结果显示TVEC可改善OS，虽然GM CSF并非标准治疗。在3期可切除黑色素瘤患者的新辅助治疗研究中，术前应用TVEC对比单纯手术可提高无复发生存期（RFS），和术前ICI研究进行对比，73%的患者应用新辅助免疫治疗具有很好缓解，而TVEC并没有。TVEC是ICI出现之前为特定低负荷肿瘤患者设计的，所以溶瘤病毒很难逆转ICI耐药。TVEC联合帕博利珠单抗一线治疗黑色素瘤患者的3期研究是阴性结果，结果将在之后的会议进行报告。
Toll样受体（TLR）激动剂有很多类型。TLR9是人工合成的寡核苷酸，可以识别幼稚的DC细胞或其他免疫细胞，DC细胞结合TLR9激动剂后成熟，释放炎症因子，可增加效应T细胞和Treg细胞数量。药物正在研发中。
另一个作用于TME的方法是免疫联合靶向治疗。BRAF抑制剂可导致缓解患者早期大量CD8 T细胞浸润，疾病进展时则显著减少，治疗早期可以利用这些CD8 T细胞提高免疫治疗疗效。3项临床研究都显示PD-1或PD-L1抑制剂联合BRAF抑制剂或MEK抑制剂具有获益，但是BRAF突变患者靶向治疗的2年PFS率和联合ICI类似。增加了PD-1抑制剂后疗效提高少许，但是毒性明显增加，更好的治疗模式可能是SECOMBIT三明治模式，即小剂量BRAF和MEK抑制剂后使用伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗，目前研究结果还不成熟。
抗血管生成
一项2期研究入组PD-1抑制剂±CTLA-4抑制剂难治黑色素瘤患者，采用帕博利珠单抗联合多靶点抗血管生成药物仑伐替尼治疗，初步结果显示客观反应率（ORR）达到20%，对于20% LDH水平超过正常上限2倍的患者来说，这是非常良好的成绩。既往接受过联合治疗的患者ORR超过30%，PD-1抑制剂单药治疗后的患者ORR约20%，约40%患者有超过10个月的缓解，结果令人振奋（图5）。
图5 帕博利珠单抗+仑伐替尼的反应持续时间
巨噬细胞
CD68+CD14+CD16+巨噬细胞和缓解呈显著正相关。此外，NK细胞是另一种TME标记物，CD56+CD3-NK细胞在缓解患者中增多。MHCⅠ表达缺失的患者对免疫治疗耐药，但是在MHCⅠ表达缺失NK细胞增多的患者获益更多，所以MHCⅠ表达缺失也具有不同获益。
综上，除了PD-L1表达外，TME中还存在T细胞，APC细胞，巨噬细胞，肿瘤血管等不同成分，共同影响免疫治疗反应。针对上述靶点的新型药物有助于克服耐药，从而更好地发挥免疫治疗疗效。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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