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【用实例说话】瑞戈非尼力克肝癌一线耐药，超1年半无瘤生存与6年长生存尽显生机

2021年12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

以肝癌切除术为基础的术后综合治疗是延长患者生存的重要手段。本期分享的这例肝癌术后复发、肺转移病例，患者经局部联合索拉非尼治疗耐药后，采用瑞戈非尼标准治疗与瑞戈非尼联合PD-1抑制剂个体化联合策略，力克耐药困局，疗效达完全缓解（CR）至今已超1年半，且目前仍处于无瘤生存状态，生存期已逾6年，患者生存获益高效持久！

病例介绍

张二雷教授

主治医师

华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科主治医师，讲师，肝脏外科中心教学秘书，
主要从事肝癌合并肝硬化外科治疗方面的临床工作及基础研究，研究肝癌合并微血管侵犯的外科治疗及靶向免疫治疗，发现了与肝癌相关的DNA损伤修复分子在肝癌发生及发展过程中的作用，首次在国际上提出了术前无创的肝硬化分级模型。
国际肝胆胰协会会员
湖北省医学会普通外科分会转化医学与实验外科学组委员兼秘书

病例讲解视频

患者基本情况

患者男性，55岁，因“体检发现肝占位18天”于2015年9月10日入院。否认肝炎、血吸虫等传染病史。MRI提示：肝右叶肿瘤性病变（10cm×9cm）（图1），胆囊多发息肉。AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ等肿瘤标志物未见明显异常。输血前八项仅HBsAb（+）＞1000mIU/ml。余术前常规检验、检查无明显异常。术前诊断：肝右叶肿瘤（Ⅰb期）、胆囊息肉。

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图1.2015年9月10日腹部MRI

手术治疗

2015年9月22日行肝7、8段切除+胆囊切除术。

术后病检提示：（肝7、8段）肝细胞癌（中分化）（图2）；术后口服槐耳颗粒等中药治疗。

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图2.术前MRI提示肝7、8段肿瘤（A、B）；术后病理示中分化及脉管内癌栓（C、D）

2017年3月17日再次因“肝左内叶新发病灶、双肺多发转移结节”入院（图3）。

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图3.2017年3月14日肝脏增强CT和2017年3月22日肺部CT

术后肝癌复发、肺转移-局部+索拉非尼治疗

因肝癌复发和肺转移，2017年3月23日行经皮肝左内叶肿瘤微波固化术；2017年4月3行肝动脉化疗栓塞术+肺灌注化疗；口服靶向药物索拉非尼（400mg bid）、皮下注射胸腺肽α1（1.6mg 2/w）。

2017年12月27日因“肺部转移结节较前增大增多”（图4），再次行肺灌注化疗。

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图4.2017年11月16日肺部CT

2018年12月24日增强CT示：肝内多个异常强化结节（图5），考虑新发病灶。

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图5.2018年12月24日肝脏增强CT

疾病进展-换用瑞戈非尼

2019年3月21日“肺部转移结节较前增大增多，肝脏病灶较前相仿”（图6），疾病进展（PD），索拉非尼改为口服瑞戈非尼（160mg qd）治疗。

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图6.2019年3月21日肺部CT

疾病再次进展-启用瑞戈非尼联合信迪利单抗

2019年12月3日“肝脏多发肿瘤较前明显增大、肺部转移结节变化不大”（图7），疾病再次进展，治疗方案改为瑞戈非尼联合信迪利单抗的靶向+免疫治疗。

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图7.2019年12月3日肺部CT和2019年12月4日肝脏MRI

2020年5月8日，肺部CT“肺部转移结节较前减少、缩小”，MRI提示“肝脏肿瘤较前明显缩小”（图8），近乎完全缓解（CR），治疗方案同前。

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图8.2020年5月7日肺部CT和2020年5月11日肝脏MRI

2020年7月至2021年4月，肺部CT示“肺部转移靶病灶消失”，MRI提示“肝脏靶病灶消失，无新病灶出现”，达到CR（根据RECIST-1.1标准）。

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图9.2021年4月13日肺部CT和2021年4月23日肝脏MRI

治疗过程中肺部肿瘤变化：

图10.png 治疗过程中肝脏复发瘤的变化：

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治疗过程总结如下：

图12.png 2021年11月门诊复查，肺部CT“肺部转移结节基本无复发迹象”，MRI提示“肝脏肿瘤基本无残存”（图10）。

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图10.2021年11月3日肝脏MRI和2021年11月2日肺部CT

专家点评

黄志勇教授

主任医师

华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科主任医师
二级教授、博士生导师
国际肝胆胰协会理事
亚太肝胆胰协会常务理事兼秘书长
国际肝胆胰协会中国分会副主任委员兼秘书长
国际肝胆胰协会中国分会胆道肿瘤专业委员会主任委员
中国医师协会外科医师分会胆道外科专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肝癌专业学组委员
中华医学会外科学分会感染与危重病学学组委员
湖北省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员兼秘书长
新世纪优秀人才奖获得者

该患者为一例术后复发肝癌患者，经局部联合系统治疗取得了较好的治疗效果。患者于2015年9月行肝7、8段切除术，术后1年半出现肝内复发和肺部转移。给予消融、肝动脉化疗栓塞、肺灌注化疗联合索拉非尼治疗，2年后疾病进展。换用瑞戈非尼治疗，疾病达到部分缓解（PR），治疗8个月后疾病再次进展。在瑞戈非尼的基础上加用PD-1抑制剂信迪利单抗，患者瘤体逐渐缩小，目前病灶已完全消失1年半，停药已半年，至今尚无复发迹象。基于现阶段的随访结果而言，该患者的治疗效果非常令人满意。

该患者的治疗为我们带来以下几点思考。第一，在临床治疗中，遵循指南或规范进行用药的重要性。在系统治疗方面，该患者一线索拉非尼治疗进展后序贯二线标准治疗瑞戈非尼，是符合规范的^[1,2,3]，再次进展后在瑞戈非尼基础上加用PD-1单抗，最终获得了比较好的治疗效果；在局部治疗方面，该患者肝脏病灶采用消融、肝动脉化疗栓塞，肺部病灶采用肺灌注化疗，为患者带来了一定的疗效和获益，同时反映了局部联合系统治疗的重要性。第二，该患者术后复发后，经过了长达4年的治疗，历经药物、消融等治疗手段，这对于患者的肝脏功能具有较高的要求。目前肝癌治疗已有更多的药物和局部治疗方法可选，而这些治疗的实施需要良好肝脏功能的支持。若患者发生肝硬化，则肝脏再生能力有限，外科切除肝脏更多的情况下，患者后续接受其他治疗的机会将减少。因此，作为外科医生，在患者初次手术时，应更加注重残肝功能的保护。第三，现在通过系统联合局部治疗，部分患者可以达到CR，那么针对这部分用药有效的患者，在肿瘤持续消退过程中有无必要再行手术将肿瘤切除，这是一个值得思考的问题。第四，部分患者经靶向联合免疫治疗取得了很好的效果，其作用机制和原理值得进一步深入探究，这将为未来研究的开展提供研究思路和方案，以造福更多肝癌患者。

参考文献

[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）.

[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2020版）.

[3] NCCN Guidelines. Hepatobiliary Cancers, Version 4.2021.

责任编辑：Jelly
排版编辑：H.K