BRAFV600E突变肠癌患者的治疗一直是临床难点之一，近年随着多项研究结果发布，这部分难治性患者的治疗选择逐渐增多。然而，虽然走出了治疗困境，但如何对药物的使用进行合理排兵布阵，通过全程管理来最大化患者获益仍是值得探讨的问题。今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的摘要440P或许能给我们带来新的启示。【肿瘤资讯】特邀四川省肿瘤医院腹部肿瘤内科金永东教授进行深入解读。
电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院腹部肿瘤内科 病区主任
加拿大McGill University访问学者
四川省卫健委学术技术带头人后备人选
四川省抗癌协会肿瘤支持及全程管理专委会主委
四川省医学会科普专委会副主任委员
中国抗癌协会靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤早筛标记物专委会常委
CSCO结直肠癌专委会委员
中国医药教育协会结直肠癌专委会委员
北京癌症防治学会结直肠癌专委会委员
四川省医学会、四川省医师协会肿瘤分会委员
承担科技部“十三五”国家重点研发计划子课题1项，主持省卫计委课题2项，四川省肿瘤医院课题1项。
发表SCI及国家级学术论文多篇，主编学术专著1部，副主编1部。
摘要原文[1]
背景：康奈非尼联合西妥昔单抗在既往一线或二线治疗失败但未接受过抗EGFR治疗的BRAFV600E突变转移性结直肠癌（mCRC）患者中有效（BEACON研究）。然而，在既往接受过抗EGFR治疗的患者中该方案是否依然有效目前尚无报道。本研究的目的是报告BRAF抑制剂联合抗EGFR（B+E）治疗既往接受过抗EGFR治疗患者的疗效数据。
方法：该回顾性国际多中心的病例研究（14家法国和意大利中心）纳入了既往抗EGFR治疗后接受B+E治疗的BRAFV600E突变mCRC患者。BRAF抑制剂可以是康奈非尼或达拉非尼，抗EGFR治疗可以是西妥昔单抗或帕尼单抗。
图1 PFS和OS
结果：研究共纳入25例患者，既往系统治疗线数分别为：一线4例，二线10例，三线5例，四线及以上6例，其中11例患者既往接受过帕尼单抗治疗，15例患者既往接受过西妥昔单抗治疗。患者中位无进展整存（PFS）为 4.8个月（95%CI，4.01个月～7.95个月），中位总生存（OS） 为10.1个月（95%CI，7.75个月～未达到）（图1）。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为：41.7%（10/25）和82.3%（20/25）（表1）。3级及以上不良事件（AE）发生率为34.7%（8/23）（表2）。
表1 缓解情况
表2 不良事件
结论：这些结果与BEACON研究中报告的数据非常接近，表明BRAF抑制剂联合抗EGFR治疗在既往接受过抗EGFR治疗的BRAFV600E突变mCRC患者中仍然有效。因此，不应排除此类患者在二线治疗中接受康奈非尼联合西妥昔单抗治疗方案。
专家解读
BRAFV600E突变mCRC治疗是难点，强烈化疗获益有限
BRAF是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号转导通路中RAS下游的关键效应因子。mCRC中绝大多数（＞95%）BRAF突变发生在第600位密码子，主要涉及外显子15的T1799A突变，导致缬氨酸被谷氨酸取代，即BRAFV600E突变。BRAFV600E突变可通过非RAS依赖性途径激活MAPK/ERK信号通路，从而促进肿瘤细胞增殖与迁移，促进血管生成，抑制细胞凋亡。一项纳入11321例患者的荟萃分析[2]显示，与BRAF野生型CRC患者相比， BRAFV600E突变患者的死亡风险增加了一倍以上。因此，BRAFV600E突变是CRC患者公认的不良预后因素。另外，约2%的BRAF突变mCRC患者为非V600E突变，其临床预后与BRAF野生型患者相当。
考虑到BRAFV600E突变mCRC患者的不良结局，优化全程管理是一个重要目标。对于一线治疗，既往很长时间内并无大型研究专门针对这部分人群进行探索，只能通过部分研究的亚组分析获得提示，例如Ⅲ期TRIBE研究[3]的亚组分析。TRIBE研究对比了贝伐珠单抗联合FOLFIRI（两药化疗）与FOLFOXIRI（三药化疗）用于mCRC患者一线治疗的疗效差异。该研究中BRAFV600E突变亚组28例患者接受三药化疗与两药化疗的中位OS分别为19.0个月对比10.7个月，HR=0.54（95%CI，0.24～1.20），尽管该生存获益未达到统计学显著性差异，但仍提示该强烈治疗策略可能具有临床意义，因为它给临床预后很差而很少能够接受后续治疗的BRAFV600E突变mCRC患者亚组提供了积极的初始治疗选择。基于此，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI用于适合强烈治疗的BRAFV600E突变mCRC患者的一线治疗（1B类，Ⅱ级推荐）。
另外，FIRE-4.5研究[4]比较了FOLFOXIRI分别联合贝伐珠单抗与西妥昔单抗在BRAFV600E突变mCRC患者一线治疗中的疗效。结果显示贝伐珠单抗组与西妥昔单抗组的中位PFS分别为10.1 个月和6.3个月[HR=2.03（95%CI，1.15～3.59），P=0.01]，但是OS并未显示出统计学显著性差异，提示含抗EGFR治疗的方案在BRAFV600E突变mCRC一线治疗中也可能有临床使用价值。
靶向联合治疗新证不断，点亮治疗新希望
BRAF突变可见于多种肿瘤，约50%的黑色素瘤患者携带BRAF突变。在BRAFV600E突变的转移性黑色素瘤患者中，维莫非尼相比达卡巴嗪可显著改善患者的OS和PFS，也可显著提升ORR（48% vs. 5%）[6]。然而，在BRAFV600E突变mCRC患者中，使用维莫非尼或康奈非尼单药治疗的临床获益却十分有限[7-8]。在BRAFV600E突变的mCRC细胞系中进行的临床前研究表明，肠癌细胞系的EGFR表达水平较高，阳性率达82%[9]，单靶点抑制BRAF可导致EGFR快速负反馈性激活，因而肿瘤增殖仍然持续存在。而与CRC细胞相比，黑色素瘤细胞的EGFR表达水平较低，阳性率仅30%[10]。EGFR表达水平差异或可解释为何二者在BRAF抑制剂单药治疗中的临床获益不同，对于EGFR表达较高的CRC细胞，在抑制BRAF的同时抑制上游的EGFR可有效抑制负反馈从而提高疗效，异种移植瘤模型中的研究也证实了这点：康奈非尼和西妥昔单抗的联合方案在BRAFV600E突变CRC中具有抑制肿瘤生长的作用。
Ⅱ期SWOG S1406研究[11]对比了西妥昔单抗和伊立替康联合或者不联合维莫非尼在既往接受过一线或二线治疗的BRAFV600E突变mCRC患者中的疗效差异，研究以PFS为主要终点，共纳入了100例患者。联合维莫非尼组的中位PFS较不联合组显著延长[4.4个月 vs. 2.0个月，HR=0.50（95%CI，0.32～0.76），P=0.001]，ORR和DCR也显著更高[ORR：17% vs. 4%（P=0.05），DCR：65% vs.21%（P＜0.001）]。该研究提示EGFR-BRAF双重抑制策略的可行性与有效性，因此CSCO指南推荐西妥昔单抗和伊立替康联合维莫非尼作为BRAFV600E突变mCRC患者二线治疗方案（2B类，Ⅲ级推荐）。
MEK是MAPK信号通路中BRAF下游的关键信号因子，研究（NCT01750918）显示[12]抗EGFR单抗（帕尼单抗）和BRAF抑制剂（达拉非尼）联合MEK抑制剂（曲美替尼）的三靶方案治疗BRAFV600E突变mCRC患者的ORR为 26%，中位PFS 4.1个月，提示三靶联合方案可能是改善BRAFV600E突变mCRC患者临床结局的新选择。
BEACON研究[13]是首个针对BRAFV600E突变mCRC的多中心、随机、开放标签的Ⅲ期研究，在既往接受过一线或二线治疗的mCRC患者中进行，以OS作为主要研究终点。研究分为三组，分别是：抗EGFR单抗（西妥昔单抗）联合BRAF抑制剂 （康奈非尼）和MEK抑制剂（比美替尼）的三靶方案组；西妥昔单抗联合康奈非尼的双靶方案组；以及西妥昔单抗联合伊立替康或FOLFIRI的对照组。结果显示：三靶方案组和双靶方案组中位OS与对照组相比分别为9.3个月对比5.9个月[HR=0.60（95%CI，0.47～0.75）]和9.3个月对比5.9个月[HR=0.61（95%CI，0.48～0.77）]；中位PFS与对照组相比分别为4.5个月对比1.5个月[HR=0.42（95%CI，0.33～0.53）]和4.3个月对比1.5个月[HR=0.44（95%CI，0.35～0.55）]；ORR与对照组相比分别为27%对比2%（P=0.09）和20%对比2%（P＜0.001）。可见无论是三靶方案还是两靶方案相比对照组均可显著提高疗效，再次提示了EGFR-BRAF联合抑制策略在BRAFV600E突变mCRC治疗中的临床意义。CSCO指南也推荐抗EGFR治疗联合BRAF抑制剂+/-MEK抑制剂用于BRAFV600E突变mCRC二线治疗（2B类，Ⅲ级推荐）。
综上，靶向联合治疗在BRAFV600E突变mCRC患者中的应用证据大多集中在二线及后线治疗，因此前线治疗中靶向药物的选择是否会影响后续治疗的疗效就显得尤为重要。Aderka等[14]对BEACON研究进行事后分析，评估了既往是否接受过贝伐珠单抗治疗对BRAFV600E突变型mCRC患者生存获益的影响。结果显示（图2），在三靶方案组中，接受过贝伐珠单抗治疗的患者OS显著低于未接受过治疗的患者[8.08个月 vs. 12.62个月，HR=1.73（95%CI，1.21～2.49）]；在对照组的患者中也观察到类似差异[5.16个月 vs. 7.29个月；HR=1.52（95%CI，1.09～2.13）]。可能是因为既往使用贝伐珠单抗会通过调节肿瘤生物学行为等机制干扰后续治疗的疗效，特别是对三靶联合方案的疗效产生负面影响。
图2 BEACON研究中既往使用贝伐珠单抗对OS的影响
如前文所述，在CRC中，BRAF抑制剂单药治疗因导致负反馈性EGFR表达上调及其下游信号通路的反弹而驱动肿瘤进展，而BRAF抑制剂联合抗EGFR治疗的理论基础是其同时可对抑制BRAF所诱导的EGFR的过表达进行调节。Halfliger等[15]做出假设，虽然BEACON研究排除了既往接受过抗EGFR治疗的患者，但是既往接受过抗EGFR治疗也不应当损害BRAF-EGFR联合抑制策略在后续治疗中的疗效。因此，该团队进行了一项回顾性国际多中心的病例研究[1]，结果发布于2021年ESMO大会：与BEACON研究结果相比，抗EGFR治疗联合BRAF抑制剂在既往接受过抗EGFR治疗的BRAFV600E突变mCRC患者中也可取得相似的结果，提示既往接受过抗EGFR治疗并不影响后续BRAF-EGFR联合抑制策略的疗效。
当然，虽然现有证据多集中在后线，但含抗EGFR单抗的靶向联合治疗方案在一线也有很多探索。单臂、Ⅱ期的前瞻性ANCHOR研究[5]结果显示BRAFV600E突变mCRC患者一线使用康奈非尼和比美替尼联合西妥昔单抗获得的cORR为47.8%（95%CI，37.3%～58.5%），达到了主要终点，而中位OS则达到了17.2个月（95%CI，14.1个月～21.1个月）。此外，进行中的BREAKWATER研究[16]正在对三靶方案或两靶方案联合化疗用于RAS野生BRAFV600E突变mCRC一线治疗的疗效进行探索。
因此，在BRAFV600E突变mCRC患者中，可以继续探索含抗EGFR单抗的靶向联合方案在一线治疗中的应用，也可以在已有证据的基础上探索更为合理的药物使用排兵布阵，优化这部分难治性患者的全程管理。
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