世界肺癌联盟将每年的11月定为“全球肺癌关注月”，目的是呼吁世界各国重视肺癌的预防，提高人们对肺癌的防癌、抗癌意识，普及肺癌的规范化诊疗知识。近年来，越来越多的肺癌罕见突变基因被发现，新型靶向药物的问世也为肺癌患者的治疗带来更多选择，2021版《CSCO非小细胞（NSCLC）肺癌诊疗指南》亦更新了罕见靶点检测和罕见突变NSCLC治疗的推荐，在此背景之下，【肿瘤资讯】有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授担任主持，上海交通大学附属胸科医院储天晴教授、上海长征医院唐昊教授和复旦大学附属肿瘤医院李媛教授做客本期RET名咖会客厅，四位专家共同对肺癌早期筛查与罕见突变NSCLC的精准诊疗以及未来发展进行探讨。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师，胸组专科主任
中国抗癌协会临床化疗专委会青委会副主任委员
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）委员
上海市抗癌协会青年理事
美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者
擅长肺癌，食管癌等胸部肿瘤的内科治疗，主要研究方向为胸部恶性肿瘤的基础和临床研究
主持国家自然科学基金、卫生部重大课题、上海市科委、上海市卫计委等多项课题，以第一作者或通讯作者发表SCI论文20余篇
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任医师
CSCO抗血管靶向委员会委员
CSCO肺癌学组青年委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业青年委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专委会委员
中华医学会中华肺癌学院执行秘书长
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会青年委员
上海市医学会科普专委会委员
世界华人肿瘤医师协会委员
上海长征医院（海军军医大学第二附属医院）呼吸与危重症医学科主任
中华医学会呼吸病学分会9/10届青委会委员
中国医师协会呼吸医师分会青年委员
上海市医学会呼吸病学分会委员
上海市医师协会呼吸医师分会委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员
上海市优秀学术带头人；上海市曙光学者
上海市浦江人才；上海市科技启明星
主持国家自然科学基金4项，发表SCI论文20余篇
复旦大学附属肿瘤医院病理科主任医师
中华医学会病理学分会胸部学组委员
中国抗癌协会肿瘤病理专委会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤病理专委会胸部学组委员
上海抗癌协会分子靶向与免疫治疗专委会常委
上海抗癌协会青年理事
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常委
中国研究型医院学会病理学专业委员会青年委员会副主任委员
CSCO青年委员
上海抗癌协会实体肿瘤聚焦诊疗委员会委员
CNAS评审员
美国印第安娜大学医学院访问学者
美国MSKCC和Cleveland Clinic病理科访问学者
擅长胸部肿瘤的病理诊断
主持国家自然科学基金3项，以第一作者或通信作者发表国内外学术论文数十篇
我国肺癌筛查的手段和人群选择
储天晴教授：众所周知，早晚期肺癌的5年生存率可能存在着十倍的差距，因此，早诊早治非常关键。目前肺癌筛查的最主要手段就是低剂量CT扫描。在肺癌筛查人群的选择方面，由于我国吸烟人群较大，因此，国内外的筛查要求会存在差异。总体而言，我国肺癌筛查高风险人群主要包括：
● 吸烟人群：吸烟包年数≥30包年，包括曾经吸烟包年数 ≥30包年，但戒烟不足15年；
● 被动吸烟人群：与吸烟者共同生活或同室工作≥20年；
● 既往有慢性阻塞性肺疾病（COPD）；
● 有职业暴露史（石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘）至少1年；
● 家族史中有确诊肺癌患者。
NSCLC罕见靶点的最新进展
唐昊教授：自2003年肺癌精准治疗拉开序幕以来，肺癌患者就开始具有了非常强的基因检测需求。虽然，罕见驱动基因在所有检测基因中的占比仅为5%，部分甚至不足1%，但是，由于我国人口基数大，因此此类患者并不少见，在此，个人对罕见靶点的最新进展进行一个梳理：
● ALK：目前二代的药物包括布加替尼、阿来替尼、恩沙替尼是主流的治疗药物，而且，随着时间的推移，三代的劳拉替尼也即将于明年上市，由于此类患者的治疗效果非常好，因此，ALK突变又被称为“钻石突变”；
● BRAF V600E：达拉非尼＋曲霉替尼已成为此类患者的一线治疗的推荐治疗方案，该方案不仅可以使得总体人群的肿瘤缩小比例接近65%，而且，亦明显延长了患者的无疾病进展生存（PFS）和总生存（OS）；
● MET：主要治疗药物包括卡马替尼、塞沃替尼；
●KRAS：目前已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物是索托拉西布（AMG510），相信很快亦会进入我国临床；
● HER2：吡咯替尼以及抗体偶联药物可以使得此类患者获益；
● ROS1、NTRK：前者可以使用克唑替尼，后者可以使用拉罗替尼、恩曲替尼；
● RET：目前普拉替尼在我国已经获批上市，并且取得了非常好的临床治疗效果。在国际多中心的ARROW临床研究中证实普拉替尼治疗RET融合阳性NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为69%，其中初治人群ORR高达88%，这是一个令人惊艳的数据，因此，RET融合是一个非常值得大家关注的靶点。
总之，罕见突变虽然相比常见突变发生率低，但是不能被医务工作者所忽视。
罕见靶点检测：应优先选择高性价比检测手段
李媛教授：在NSCLC驱动基因的检测中，既往仅仅针对常见突变予以了检测，然而，现在随着罕见突变的不断发现，亦增加了罕见突变的检测需求。在中国临床肿瘤学（CSCO）的NSCLC的指南中亦对罕见突变的检测进行了更新，既往对于不可切除的NSCLC的罕见突变检测一级推荐是ALK和ROS1，而今年增加了RET融合基因的检测，而在二级推荐中还包括BRAF V600E、KRAS、HER2、MET扩增、MET14号外显子跳跃突变以及NTRK融合的检测。
对于RET融合基因的检测，从理论上荧光原位杂交（FISH）、反转录聚合酶链反应（RT-PCR）、下一代测序（NGS）的方法均可，不过根据病理行业内的检测共识，目前强烈推荐使用多重PCR和基于DNA的NGS检测。这两种检测手段的优势主要包括两个方面，其一，敏感性和特异性都能满足临床需求；其二，一次检测能够发现多种基因变异的形式。当然，在检测的过程中，还有两个方面值得注意：其一，如果对检测结果存疑，需要使用另一种检测手段进行验证；其二，在检测标本的选择上，优先选择组织标本，其次是细胞学标本，不得已的情况下再选择液体活检。
罕见靶点新药上市，不断改变临床实践
储天晴教授：如今，罕见靶点的新药已经进入了百花齐放的状态，而且新型靶向药物的问世亦不断促进CSCO指南的更新，影响临床实践。个人在临床应用感触最深的是针对RET融合的普拉替尼的获批上市。在既往没有普拉替尼的时代，对于RET融合的患者只能先去寻找有无相应的临床试验，然而，现在即使没有临床试验，患者亦可以使用到普拉替尼，极大地增加了药物的可及性，而且现在在上海有一个“沪惠宝”政策，该政策对于适应证之内的自费药物还可以进行40%的医保报销，亦极大地增加了药物的可购买性，真正惠及了患者。
普拉替尼二线治疗获批，冲击一线治疗指日可待
唐昊教授：普拉替尼作为RET融合的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在进行全球多中心临床试验的时候，纳入了大量的中国患者。在今年的世界肺癌大会（WCLC）上报道了中国人群的疗效和安全性数据，研究结果显示截止2021年4月21日，整个研究纳入的中国患者为68例，超过50%的患者进行过含铂的双药化疗，而且，即使是进行过含铂双药化疗的RET融合患者在进行普拉替尼的治疗后肿瘤缩小达到30%的人群比例亦有63%，这是一个非常不错的数据；对于其中未进行过含铂双药化疗，而在一线治疗就开始使用普拉替尼进行治疗的患者，完全缓解和部分缓解的患者比例竟然可以高达80%，这是一个完全可以媲美EGFR-TKI的ORR数据。因此，今年3月，我国药品监督管理局（NMPA）批准了普拉替尼在含铂治疗之后进行二线治疗的适应证，然而，根据刚才的数据可知普拉替尼在一线治疗时拥有更加优异的疗效，所以，个人认为随着临床研究的不断扩展，普拉替尼一线治疗适应证的获批亦指日可待。
四个步骤完成罕见靶点药物的临床推广之路
储天晴教授：个人认为需要从四个方面入手去解决这个问题：其一，加强对基层医生进行宣传教育，使其对罕见靶点药物的研发历程、作用机理、不良反应进行了解；其二，加强对患者进行宣传教育，消除其用药顾虑；其三，作为三级医院的医生还需要联合起来，建立罕见靶点的医生联盟，组建罕见靶点患者的数据库，从而为真实世界的临床应用积累数据，让大家对该药能够进行更为深刻的理解；其四，开展多中心的临床试验，推动罕见靶点的研究向多个维度进行发展，让更多患者获益。
罕见靶点检测的质控现状
李媛教授：精准的检测离不开质量的控制，除了标本之外，检测标本亦需要进行指控，才能保证检测结果的精准性。在个人所在的医院，病理科会对送检的组织标本再进行肿瘤成分的分析，以明确该标本是否满足检测所需，而在检测过程中，还会根据不同的检测需要设立相应的阳性和阴性对照进行质控。除此之外，进行罕见靶点的检测人员，还需要一年至少参加两次检测质控活动，以保证检测操作的规范性。当然，值得注意的一个问题是送检标本除了顾及靶基因的数量，还要注意时效性，而且不同的检测平台，检测的目的和基因数量存在不同，应该在检测之前明确检测目的，这个方面亦是作为病理科医生应该向临床宣教的一个问题。
罕见靶点NSCLC的全程管理
唐昊教授：对于包括RET融合在内的罕见靶点的患者，进行全程管理亦要注意四个方面的问题：其一，精准治疗，检测先行。在进行治疗前，应该进行精准的检测，而在假阴性存在的情况下，亦需要通过不同的平台进行检测结果的验证；其二，明确在真实世界应用过程中，不同罕见靶点药物的毒性谱，并且与临床研究所报道的结果进行分析，使得不良反应管理更加贴近临床管理的需求，以免患者因不良反应中断治疗；其三，由于靶向药物在使用过程中都不可避免出现耐药，因此应该对患者进行动态的基因检测，以指导后续治疗；其四，对于罕见靶点的NSCLC患者亦应讲求多学科治疗，以使得患者获益最大化。
RET融合NSCLC病例分享
王佳蕾教授：一例中年男性患者，入院后通过FISH进行了EGFR、ROS1和ALK的检测，结果均呈阴性，因此采用了免疫联合化疗的治疗方案，虽然疗效非常好，但是患者出现了免疫性肺炎，于是改用了免疫＋化疗＋抗血管生成的治疗，然而在使用一段时间之后，患者出现了进展。因此，患者在此时进行了NGS检测，结果显示患者呈现EGFR 21L858R突变以及RET融合。由于RET丰度相比EGFR 21L858R高，而且RET融合的驱动力更强，因此选用了普拉替尼，患者取得了非常好的部分缓解，并且维持了相当长的一段时间。因此，对于此类患者我们一定要利用动态检测来指导后续治疗。
储天晴教授：一例脑转移患者，在入院时无临床症状，但已存在多发性脑转移，而且，在入组的过程中出现了非常明显的脑转移症状。为了让患者得到治疗，还是考虑让患者进行了临床研究，在进行普拉替尼治疗的第二天便不再恶心、呕吐，并且治疗的第三天即可正常进食。因此，个人的感觉是对于脑转移的RET融合患者，普拉替尼亦有奇效，所以对于此类具备靶向治疗机会的患者，应该尽早使用普拉替尼治疗。
唐昊教授：一例中年晚期肺腺癌的女性患者，在进行检测之后显示患者为RET融合且具备PD-L1高表达（70%）。如果按照适应证的角度而言，应该将其作为驱动基因阴性的患者选择免疫治疗单药治疗，然而，患者既往有结缔组织病，因此，采取了靶向先行的策略。在一线治疗使用普拉替尼治疗1个月之后，就观察到肿瘤出现了明显的退缩，因此，个人认为普拉替尼的治疗效果在真实世界亦得到了确认。
总结
王佳蕾教授：虽然在肺癌领域，罕见突变的患者占比仅有5%，但是，在我国人口基数大的背景之下，亦应该对此类患者予以更多的关注。近年来，罕见靶点药物的研发的确给患者带来确实的获益，不仅延长了生存，亦提高了生活质量。未来，非常期待罕见靶点检测以及分子病理领域能够呈现蓬勃发展的态势，并且亦希望临床医生和药企能够进行更多的治疗探索，以使得罕见靶点的患者的生存和生活质量能够有进一步的提高和改善。
排版编辑：Alissa
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