随着免疫治疗在多个癌种当中的全面铺开，胃癌和食管癌的免疫治疗也从三线走到了一线治疗指南。2021年的CSCO指南已经将帕博利珠单抗联合化疗II级推荐在CPS≥10的食管鳞癌或HER2阴性腺癌患者一线治疗中，卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+顺铂也作为IA类II级推荐。我们可以看到在指南中对食管癌患者通过PD-L1和病理组织来作为分层因素来选择优势人群。本文梳理了关于食管癌一线治疗临床试验中PD-L1表达的应用，旨以指导临床实践的开展和人群选择。
中国人民解放军总医院肿瘤医学部 肿瘤内科
导师：戴广海
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
主要研究方向：消化道肿瘤综合治疗为主
本文作者：中国人民解放军总医院肿瘤医学部 苟苗苗
食管癌中PD-L1表达CPS和TPS的应用
PD-L1的表达目前有两种常用的方法，一种是CPS，另一种是TPS，CPS是一个数值，TPS是百分比。在胃腺癌的临床试验中包括ATTRACTION 4[1]，CheckMate 649[2]，KEYNOTE-062[3]，以及ORIENT-16[4]研究中均采用的CPS作用PD-L1表达的定义。在食管癌中ORIENT-15[5]，KEYNOTE-590 [6]，JUPITER-06[7]采用的CPS,但在ESCORT-1st[8]，CheckMate 648[9]同时采用了TPS。CPS包括了肿瘤微环境中免疫细胞和肿瘤细胞表达PD-L1的状态，TPS是表达PD-L1肿瘤细胞对比所有肿瘤细胞的比值。两种方法都可以用于食管癌人群的筛选。
CPS分层下的食管鳞癌免疫治疗
KEYNOTE-590研究[6]中共纳入548例（73%）的食管鳞癌患者，帕博利珠单抗联合化疗组和对照组均为274例。这部分人群帕博利珠单抗联合化疗组对比化疗组OS显著获益（中位OS12.6个月 vs 9.8个月；P=0.0006；HR=0.72；95%CI：0.60～0.88），无进展生存（PFS） 也是明显获益（6.3个月 vs 5.8个月；P < 0.0001；HR=0.65；95%CI：0.54～0.78）。在这部分人群中包括了50例中国鳞癌患者随机分组在帕博利珠单抗单抗联合化疗组（P+C组），54例鳞癌随机分配在化疗组（C组），中国鳞癌患者中同样我们也看到了OS和PFS在免疫联合化疗组的延长(中位OS 10.5个月 vs 8.0个月；HR=0.51, 95%CI (0.32-0.81) （中位PFS, 6.2个月 vs 4.6个月；P < 0.0001；HR=0.60；95%CI：0.39～0.92）, 这就提示食管鳞癌的患者无论是全球还是中国的患者都能从帕博利珠单抗联合化疗中延长生存。在KEYNOTE590的亚组分析中PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌中，P+C组的获益更明显（13.9个月 vs 8.8个月；P<0.0001；HR=0.57；95%CI,0.43～0.75），但是在食管鳞癌CPS＜10的患者中，中位的OS和PFS在P+C组（n=121）和C组(n=126)中并没有明显统计学差异（OS, 10.5 m vs 11.1m, HR=0.99, 95%CI，0.74~1.32，PFS, 6.2m vs 6.0m，HR=0.83，95%CI, 0.83~1.10）。所以在CSCO指南里目前仅推荐CPS ≥10食管腺癌和鳞癌患者一线免疫联合化疗。
ORIENT-15研究[5]是信迪利单抗联合化疗对比化疗一线治疗晚期或转移性食管鳞癌的研究，基本纳入的都是中国食管鳞癌的患者。2组人群中57%患者均为PD-L1 CPS≥10，这部分患者中位OS在免疫联合化疗组明显较化疗组延长（17.2个月 vs 13.6个月，HR=0.638 ,P=0.0018)，在CPS＜10的2组（n=139）患者中同样看到OS在信迪利单抗联合化疗组获益的趋势（HR=0.619，P<0.05）。 无论PD-L1表达水平如何，与单纯化疗相比，信迪利单抗联合化疗治疗晚期或转移性ESSC均有显著的OS获益。
JUPITER-06[12]是在紫杉醇 + 顺铂 (TP) 基础上加入特瑞普利单抗作为晚期或转移性鳞癌（ESCC）患者的一线治疗的研究。在标准一线TP化疗方案中加入特瑞普利单抗，可使晚期或转移性ESCC患者获得更优的PFS和OS（中位PFS：5.7个月 vs 5.5个月，HR=0.58 ,95%Cl: 0.461~0.738，P＜0.00001；中位OS：17.0个月 vs 11.0个月，HR=0.58 ,95%Cl: 0.425-0.783，P=0.00036) 。这种获益在所有关键亚组均能观察到，包括PD-L1阳性亚组。PD-L1 表达亚组CPS ≥ 1:患者免疫联合化疗组对比化疗组PFS 和OS分别为5.7 个月vs 5.5 个月, HR=0.58 (95%CI 0.444-0.751) ，15.2 vs 10.9 月, HR=0.61 (95%CI 0.435, 0.870)，而CPS < 1的患者两组PFS 和OS并无太大差异（PFS，5.7个月 vs 5.6 个月, HR=0.66 (95%CI 0.370-1.189) ，OS(NE个月 vs 11.6 个月, HR=0.61 ,95%CI 0.297-1.247。无论是CPS≥10还是CPS<10都能看到免疫组在OS和PFS上的延长。
TPS分层下食管鳞癌的免疫治疗
CheckMate 648[9]是一项全球、随机、开放标签、III期临床研究。入组人群为不可切除进展期、复发或转移性食管鳞癌，随机分为纳武利尤单抗 + 化疗（NIVO+化疗） vs 化疗vs纳武利尤单抗 +伊匹木单抗 三组。分层以肿瘤细胞PD-L1表达（TPS≥1% vs ＜1%）作为因素。主要终点：OS 和 PFS （PD-L1 TPS ≥1%）。50%左右的患者PD-L1 表达TPS≥1%。在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%人群中，NIVO+化疗相比化疗显著延长OS（15.4个月 vs 9.1个月，中位OS提高6.3个月），PFS 延长（6.9个月 vs 4.4个月，HR=0.65, 95%,0.46-0.92,P=0.0023），同样在PD-L1 表达TPS≥5%或10%都表现出免疫联合化疗对比化疗的优势。进一步分析TPS< 1% (n = 329)，< 5% (n = 408)，< 10% (n = 444)人群中免疫联合化疗并未体现出OS的延长。
ESCORT 1st[8]是卡瑞利珠单抗联合化疗 vs 化疗用于未经治疗的晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究。在总人群中卡瑞利珠单抗联合化疗的OS和PFS优于安慰剂联合化疗治疗组，中位OS: 15.3个月 vs 12.0 个月, HR=0.70, P=0.001，中位PFS: 6.9个月 vs 5.6 个月, HR=0.56, P<0.001。但是以肿瘤细胞PD-L1表达TPS分层后无论TPS≥1%，5%，10%还是TPS<1%，5%，10%都能看到卡瑞利珠单抗联合化疗在PFS上的明显获益，但是关于OS数据，亚组分析中仅在TPS≥1%，5%，10%的患者中表现出免疫的加入生存期的延长，TPS<1%，5%，10% 患者中免疫联合化疗均未明显改善OS。
信达ORIENT-15[5]中也采用了TPS的分析，其实无论是PD-L1 TPS≥10%还是TPS<10%，最终分析的结果和PD-L1 CPS 表达分层的结果一致。就是无论PD-L1采用哪种方式计算，信迪利单抗联合化疗在所有患者中均改善患者OS和PFS。
小结
总结而言，食管癌的治疗已经从化疗走到了免疫，所有的大型的临床试验均证实了食管鳞癌患者在免疫时代下的生存获益。但是如何精益求精，找到更为适合使用免疫治疗的鳞癌患者，目前在多个临床试验中似乎得到了部分答案。无论如何，PD-L1表达无论是CPS ≥10还是TPS≥10%，这部分患者毋庸置疑，能从免疫中获得有效的生存延长。更多的是关于PD-L1表达阴性，或者PD-L1表达TPS<1%或10%或CPS<1或10到底是否使用免疫治疗在不同的PD-1抑制剂中结果不同，仍然有待进一步验证。
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