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我们这样看！《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》——医肿GCP临床全角度解读

2021年11月22日

来源：NCCGCP1962

2021年11月19日，国家药监局药物审评中心（CDE）正式发布并施行《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（下称《指导原则》）, 从患者需求的角度出发，对抗肿瘤药物的临床研发提出建议，以期指导申请人在研发过程中，落实以临床价值为导向，以患者为核心的研发理念；为促进抗肿瘤药科学有序地开发，提供参考。

《指导原则》中指出，新药研发应该以为患者提供更优（更有效、更安全或更便利等）的治疗选择作为最高目标。以患者为核心的抗肿瘤药物研发的理念，不仅仅体现在对患者的需求、反馈信息的收集、分析方法学的完善，而是从确定研发方向，到开展临床试验，都应该贯彻以临床需求为导向的理念，开展以患者为核心的药物研发，从而实现新药研发的根本价值——解决临床需求，实现患者获益的最大化。

全角度解读

医科院肿瘤医院GCP中心始终将“以患者为中心”放在临床研究的首要地位。因而《指导原则》一经发出，便引起团队内医、药、护团队以及机构、伦理的热烈讨论，各领域代表就指南相关内容分别从各自的角度深度解读，我们一起来学习一下吧。

GCP中心办公室负责人&研究医生唐玉教授

随着肿瘤治疗药物的不断涌现，不同治疗药物之间、药物与其他治疗手段之间的联合治疗，必将为肿瘤患者提供更优的治疗选择。然而，1+1疗效未必大于2，毒性却往往>2，盲目的开展联合治疗研究，不但浪费资源，更是将试验受试者置于巨大的潜在风险之中。

《指导原则》中明确提出，“应选择确实可为患者带来临床获益的联合方案进行开发”，正是对受试者利益保护的体现。这也提示申办方，从药物研发的源头开始，就应开展联合治疗的相关研究，在机制分析、临床前研究、以及早期探索性临床试验阶段，通过各种手段，充分积累联合治疗的证据，将“随机”的联合治疗选择，转化为“精准”的联合治疗开发策略，从患者利益出发，提高联合治疗临床试验的成功率。

GCP中心伦理秘书&研究医生吴大维博士

《指导原则》随机对照试验对照药选择部分提到，“应该尽量为受试者提供临床实践中被广泛应用的最佳治疗方式/药物”。与征求意见稿相比，保留“最佳治疗方式/药物”，增加“广泛应用”的描述，提示“临床价值”的判断不仅基于治疗方法的有效性和安全性，还要考虑市场、支付、患者意愿等因素。

因此，对照药的选择不仅要衡量“可获得性”，也要衡量“可及性”；不仅要满足科学性需要，更要关注受试者和广大患者群体的权益保障。

GCP中心临床秘书&研究医生王书航博士

《指导原则》中提出，“随着新药的不断涌现，肿瘤患者的治疗需求始终处于动态变化中，因此，应该时刻关注患者治疗需求的变化，不断发掘肿瘤患者未满足的临床需求。”

“动态”是指导原则中多次出现的关键词，关注“治疗需求动态变化”，鼓励“实时动态调整试验设计”，建议“研发决策顺应动态变化的临床需求”等，均体现了监管部门用辨证的眼光把“以患者为中心”整合入试验设计实施全流程的用心，解决患者未满足临床需求的决心。同时对研发有竞争力的创新药提出了要求：实时动态探及治疗的难点、痛点如标志物和耐药等，不断提高发现新靶点和机制研究的能力，克服成药难的技术瓶颈，提高药物靶人群精准性及联合用药的合理性等，以提升研发效率，最终实现“以患者为核心的研发理念”和目标。

GCP中心学术秘书&统计师黄慧瑶博士

《指导原则》中提到，“在抗肿瘤药物研发过程中，应该关注老年人群用药，特别是在老年高发的瘤种，更需关注老年人用药安全，及早开展相关研究。”

根据国家癌症中心发布的年龄别发病率和我国人口结构，我国肿瘤新发病例中，≥65岁老年患者占44.9%，≥75岁老年患者占21.3%。完全赞同《指导原则》中呼吁在早期探索阶段更多关注老年人用药安全。同时，笔者认为，在晚期确证性阶段，不建议直接排除高龄患者并需明确老年人群的定义；一方面，从设计上不符合人群代表性这一基本原则，更重要的是，老年人将无药可用或者是所用之药没有足够的安全性和疗效证据支持。笔者基于CDE公示平台（未发表数据），纳入1643项肿瘤临床试验，有16.5%和57.4%的试验在纳排标准中直接排除≥65岁和≥75岁老年患者，国内试验比例显著高于国际多中心研究（0.5% vs 25.0%；5.5% vs 66.8%）。

事实上，临床试验老年患者人群代表性不足已有诸多研究，针对确实对高龄患者存在较大安全风险的药品，2020年发表在CA的文章Older Adult Participation in Cancer Clinical Trials: A Systematic Review of Barriers and Interventions也给出了设置单独队列、采用适应性设计、开展RWS等诸多可行建议。2020年FDA也出台了系列指南，旨在促进临床试验人群的多元性，包括老年人群、脑转移、肝肾功能异常等特殊人群，感兴趣的朋友们可以详读。

GCP中心研究医生方元博士

《指导原则》中指出“对于靶点非常明确的药物，如果机制研究、非临床研究或同靶点药物研究已经显示，此类药物对于不存在该靶点的人群预期无效，则建议在早期研究中，仅入组存在该靶点的患者，同时关注伴随诊断的开发。”

对于靶向药物的早期临床试验设计，既往的指导原则中并没有对纳入的受试者类型加以限制。因此，考虑到部分靶点人群发生率较低，一些早期试验会纳入所有末线晚期肿瘤患者，以实现剂量爬坡阶段的快速完成，这就导致部分没有该靶点的患者并未获得良好的疗效。根据该指导原则建议，靶向药物需要充分进行临床前及机制方面的探索，明确潜在有效人群，即使在I期安全性探索阶段，也需要有针对性地纳入目标受试者人群。

GCP中心研究医生俞悦博士

《指导原则》不仅关注成人用药需求，还关注特殊人群用药开发。在儿童肿瘤中，从研发阶段来看，特别指出“临床上存在迫切的治疗需求，可在成人人群中获得初步数据并显示有效性信号后，及早开展儿童人群药物临床试验”。

不将儿童试验的开展限制在完成成人I期之后。从研发设计来看，鼓励借助建模等科学性工具、真实世界研究等科学性研究方法，在进一步减少儿童受试者暴露、保障安全的同时，助力潜在有效药物尽快获批以惠及更多患者。

GCP中心研究病房护士长邢淑君

抗肿瘤药物临床研发在近些年按下了“快进键”，跑出了“加速度”，而此次指导原则重点提出了“回归患者群体，倾听患者声音”；这无疑会推动药物临床研发的变革性实践。

不忘医药研发的初心，深切体察患者需求，拥有坚实的患者群体基础，是药物研发势不可挡的最大底气；关注重视患者建议，尊重倾听患者意见，展现出中国抗肿瘤药物临床研发的人文新气象，也必将促进中国医药创新向着高质量、高效率、高产出不断前进。

GCP中心研究药师于安琪

在CDE之前发布的《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》中显示，新药临床试验在适应证和靶点分布上存在明显的同质化现象。

《指导原则》为陷入研发困境中的企业提供了新的思路，鼓励企业在患者治疗体验角度上创新，设计更安全、更便利、更人性化的药品。研发改良型新药，通过在药品剂型、给药方式上的创新，减少给药频次，减少患者治疗负担，提高治疗依从性。同时《指导原则》在针对儿童用药剂型方面，也增加了考虑其吞咽能力及口味的建议。

GCP中心研究医生 王鑫博士

《指导原则》提出“随着生物技术在医学领域的快速发展，以及对肿瘤发病机制研究的不断深入，肿瘤的诊断与治疗已向精准医学转化。在抗肿瘤药物研发过程中，应该关注并且持续改进患者与治疗药物的匹配程度，不断提升抗肿瘤治疗的精准性，使肿瘤患者能接受到更为适合自己的治疗药物”；

未经生物标志物筛选的临床试验，在Ⅲ期临床试验时败北的药物屡见不鲜。以生物标志物选择受试者，伴随诊断就成了临床试验一个不可或缺的手段。随着精准医疗如火如荼地发展，检测技术的不断创新，85%以上的肿瘤临床试验在设计中会通过特异性的生物标记物以及相应的检测平台筛选入组患者或者富集人群。

对于未来新药研发，是否有分子标志物/富集人群已经成为众多临床研究的重要组成部分，依据生物标志物精细化区分人群，精准划分靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗以及各种联合治疗真正获益人群，综合评估靶向治疗、化疗、免疫治疗和个性化细胞治疗等方案的有效性、风险获益等指标。因此，新药研发和伴随诊断同步开发是个体化医疗的必然趋势。

GCP中心研究药师尕曼

《指导原则》中《倾听患者声音》一节有这样的描述，“对于药物疗效和治疗评价，通常是由研究者、评估机构和监管机构等第三方从外部视角进行评价；然而对于疾病所带来的生理、心理和个人生活的影响，患者的偏好，对治疗的预期和需求，以及治疗所带来的改善或负担，只有患者本人具有最直接的感受；这些信息以往是医务人员/研究者、申请人/医药企业和监管机构不全了解或容易忽视的。”

一条路走通了，欣喜之余，应该更加努力开拓新路，而不是在前人已有过的路上反复徘徊，拥挤且低效。然而，找寻新路无疑要面对无数的风险和牺牲，要想走到最后，我们需要患者的陪同。因为患者才是临床试验的主角，是终极的甲方，新药研发应当考虑他们的现实需求。这些需求不单包括研发他们最需要、最紧缺的药物，还包括在试验过程中充分保证患者的安全：例如联合用药需要有充分的数据证明其安全性。此外，还应该充分考虑临床试验的公平性和多样性：例如，通过社区医院宣传等途径，让不同地区、不同阶层的患者都能知晓临床试验招募；无论是否有疫情的影响，减轻患者的访视负担，保证正常访视；周期性的交流沟通，保证患者的心理健康。

深度总结分析

GCP中心研究医生李宁教授

晚期肿瘤患者参加临床试验，被确定为治疗手段，而非单纯的患者为药物上市、药厂盈利进行的奉献式的研究试验；受试患者从单纯的研究对象迈向了治疗对象；肿瘤药物临床试验，明确了其治疗性质，是本指导意见中最大的突破，是国家级规范指南中首次提出并明确这一理念。

《指导原则》中明确提出，“对于晚期肿瘤患者而言，参与临床试验本身就是治疗手段之一（P8）”；“对于参与研究的肿瘤患者，临床试验即是重要的治疗手段，为了使肿瘤患者在临床试验中更有可能获得潜在治疗，（P9）”“临床试验是肿瘤患者重要的治疗手段。（P10）”。

其实，在国际性的肿瘤治疗指南中，参加临床试验，已经成为了各种肿瘤II线治疗的标准建议。发达国家肿瘤患者中，15%以上的患者均积极参加到各类型的临床研究中，而我国，这个数字不足3%，不单限制了我国肿瘤药物研发过程，也使肿瘤患者难以接收到最新的诊疗方法。

本次指导原则中，明确了肿瘤研究的治疗属性，将会促进更多的患者主动参加到临床研究中，缓解试验过程中医患对立的风险，提升创新研发人员的行业信念，有助医疗医保等监管机构领导对行业的理解，加强全社会对临床试验行业的了解和认同。

行业春天，由是起始。

排版编辑：肿瘤资讯-Echo

2021年11月22日

程曦

浙江大学医学院附属邵逸夫医院 | 肿瘤内科

医肿GCP临床全角度解读

2021年11月22日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则

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