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专家观点 | 石燕教授：BRAF突变型转移性结直肠癌治疗的曙光与挑战

2021年12月02日

来源：聚焦 Oncology

原创：杨慧石燕

“BRAF突变型mCRC的治疗在过去几年中发展迅速。BEACON CRC 研究是迄今为止针对BRAF突变人群最大规模的III期临床研究，证实了BRAF抑制剂+西妥昔单抗双靶向治疗显著延长一线或二线治疗失败mCRC患者的总生存。近期，Grothey等在Annals of Oncology上发表一篇综述，系统回顾和梳理了目前对BRAF V600E突变型mCR的临床研究进展和指南建议等。对此，我们特别邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院石燕教授和杨慧医生针对此文的解读和点评，石教授等认为，虽然BRAF突变型mCRC首次迎来了去化疗的靶向联合治疗新标准，但是否能成为BRAF突变者的破局利器，尚有待未来研究的进一步探索。详细点评请见正文，欢迎阅读并转发。↓↓↓

研究概要：综述 | BRAF突变的转移性结直肠癌的管理：治疗方案和循证指南的回顾

点评专家：杨慧，石燕

单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院

结直肠癌是全球最常见的消化系统恶性肿瘤，更是全球癌症相关死亡的主要原因。与很多实体瘤一样，结直肠癌是一种异质性疾病，包括了多种以基因变异为特征的亚型。其中，BRAF突变（主要是V600E替换）是常见的亚型之一，在转移性结直肠癌（mCRC）患者中约占10%。BRAF V600E突变者的中位生存时间仅约11月，且对标准治疗效果不佳，被视为预后不良的标志。2021年7月，Grothey，A等在Annals of Oncology在线发表了一篇文章《BRAF突变的转移性结直肠癌的管理：治疗方案和循证指南的回顾》，针对BRAF突变的潜在致病机制、预后及疗效预测价值、现有治疗的循证证据以及最新临床研究进展进行了梳理和总结。

BRAF是EGFR通路中重要的分子，它的突变与CRC发病过程中锯齿状通路有关。多项研究已证实BRAF V600E突变型mCRC相较于非V600E突变者及野生型预后更差。目前BRAF V600E突变型mCRC的一线标准治疗仍是贝伐珠单抗联合化疗，尽管TRIBE研究回顾分析BRAF V600E突变亚组（N=28）显示，贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI优于联合FOLFIRI组（中位OS 19.0月 vs 10.7月），但是随后TRIBE2研究和近期的荟萃分析都未能进一步证实贝伐珠单抗联合三药相较于两药化疗在BRAF V600E mCRC中的优势。考虑三药化疗相较于两药对于体力状况好的所有患者均有生存优势，而与BRAF突变与否无关。

除了抗血管生成的靶向药之外，更多的研究关注于EGFR通路中多个关键分子，包括EGFR、BRAF、PI3K以及下游的MEK和ERK的联合抑制，在早期临床研究中均展示了初步疗效。亦有研究如SWOG S1406尝试多靶点抑制联合化疗的模式，尽管证实了在西妥昔单抗联合伊立替康二线治疗的基础上加用BRAF抑制剂维莫非尼有一定的PFS获益，但OS获益并不显著。最近报道的BEACON CRC 研究是迄今为止针对BRAF突变人群最大规模的III期临床研究，证实了Encorafenib（BRAF抑制剂）+西妥昔单抗的双靶组，和Encorafenib+Binimetinib（MEK抑制剂）+西妥昔单抗的三靶组均较对照组（西妥昔单抗+FOLFIRI）显著延长一线或二线治疗失败mCRC的总生存（9.3月vs. 5.9月），双靶向联合治疗在获美国FDA批准的同时也被NCCN指南作为二线治疗推荐。

由此，BRAF突变型mCRC首次迎来了去化疗的靶向联合治疗新标准，这是否能够成为BRAF突变者的破局之利器？或许仍为时过早，关于BRAF突变mCRC仍存在以下问题需要更多的探索：1）去化疗的靶向联合治疗能否取代现有贝伐珠单抗联合化疗的方案走向BRAF突变mCRC的一线治疗？单臂小样本的II期ANCHOR研究已经初步报道了三靶联合一线治疗的有效率高达50%，扩大样本后是否仍有疗效及生存获益值得期待；2）BRAF突变mCRC的异质性或可指导一线治疗方案的选择？在欧美BRAF突变中MSI-H发生率较高，而中国人群中MSI-H发生率较低，免疫治疗应是该类人群的首选；而在MSS型的BRAF突变人群中，以KRAS/AKT通路的活化为特征的是BM1亚型，BEACON研究亚组分析提示此亚型患者中CMS4比例较高，似乎从三靶联合治疗获益更多；3）BRAF抑制剂是否可以成为联合治疗方案的新基石？以BRAF抑制剂为基础的组合方案的多项研究正在进行中，包括联合PD-1单抗和MEK抑制剂，联合西妥昔单抗及PD-1单抗，联合西妥昔单抗及PI3K抑制剂等，或可带来新的曙光；另外，治疗顺序和全程管理也将会是将来探索的热点。

曙光虽已来，挑战亦并存，BRAF突变mCRC的治疗之路依然漫长而崎岖。

石燕教授

上海瑞金医院肿瘤科副主任医师

美国哈佛医学院附属丹娜法伯癌症中心

访问学者

主要从事恶性肿瘤综合治疗的临床与基础研究，擅长胃癌、肠癌、胰腺癌等消化系统恶性肿瘤及肺癌的个体化治疗。承担国家自然科学基金青年项目、北京市自然科学基金面上项目、北京市科技新星、吴阶平医学基金等多项课题。

学术团体任职：中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委兼秘书长、中国临床肿瘤学会（CSCO）生物统计专家委员会常委、中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委兼副秘书长、中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委会副主任委员、中国研究型医院学会肿瘤外科专业委员会常委兼副秘书长、中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会常委、北京医师协会肿瘤分会青委副主任委员等。

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