陈祎霏a,c翻译；王晰程b 审校
a北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科；a北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科； c中国临床肿瘤学会（CSCO）翻译小组
原文出处: Rzeniewicz K, Larkin J, Menzies AM, Turajlic S. Immunotherapy use outside clinical trial populations: never say never? Ann Oncol. 2021 Jul;32(7):866-880. doi: 10.1016/j.annonc.2021.03.199. Epub 2021 Mar 24. PMID: 33771665.
专家点评
本文将特邀肿瘤学年鉴中文版编委、江苏省人民医院/南京医科大学第一附属医院陈晓锋教授进行解读与点评，敬请继续关注。
摘要
设计：本篇综述总结了ICI在不适合入组临床研究患者中的有效性和安全性的现有数据，包括自身免疫疾病、慢性病毒感染、器官移植、器官功能不全、体力状况差或脑转移的患者，以及老年人、儿童和孕妇。此外，我们回顾了关于ICI其他真实世界挑战的数据，包括治疗转换的时机、与放疗或手术的关系、免疫相关毒性后的再治疗、使用ICI患者的疫苗接种以及ICI和新型冠状病毒（COVID-19）的现有经验。可能的话，我们会提供建议来为这些难于决策的过程提供帮助。
结论：数据表明除了实体器官移植受者，ICI在上述人群中通常是有效且具有可接受的安全性。是否使用ICI治疗的决定应该是个体化的，并且需要多学科投入，以及就潜在风险与获益为患者进行仔细的咨询。临床决策需要仔细权衡，考虑包括以下因素：患者的肿瘤类型，替代治疗选择的可行性以及在该瘤种在临床研究中的疗效。
本文较长故分为上下篇推送，上篇可点击☞☞：综述 | 临床研究人群之外的免疫治疗：凡事无绝对（上篇）
下篇是关于ICI用于儿童、老人、孕妇中的疗效和安全性数据，以及其他ICI在真实世界的数据。↓↓↓（详情阅读下文）
ICI在儿童与老年人群
儿童及青少年
由多方利益相关组织ACCELERATE和欧洲药品管理局共同举办的2020年儿科战略论坛指出，ICI单药治疗除了在霍奇金淋巴瘤和一些高突变肿瘤，在儿科肿瘤学疗效有限。然而，ICI可能仍然适用于患有典型成人肿瘤的儿童及青少年，这些药物的疗效和安全性已得到充分证实，比如黑色素瘤。尽管早期临床研究表明ICI在儿童中的安全性与成人相似，但甲状腺炎或垂体炎等内分泌毒性的影响在儿科患者带来不同的负担，对生长、青春期、生育及心理健康有着广泛的影响。因此，应当在生长发育的适当阶段进行相关筛查检测，最好与儿科内分泌专家密切合作。此外，由于许多患者是为了治愈，并有望生存几十年，成年期的系统随访对发现重大/意料之外的晚期毒性以及了解ICI可能对生活质量产生的影响至关重要。
老年人群
孕妇
虽然恶性肿瘤在老年人中更为常见，但黑色素瘤和淋巴瘤更多见于年轻人，黑色素瘤是最常见的妊娠期肿瘤之一。免疫检查点分子与半同种异体胎儿耐受有关（图1），在动物实验中，阻断免疫检查点分子的作用会导致自然流产、早产以及胎儿死亡。纳武利尤单抗的临床前研究显示其对存活后代没有致畸作用，但在伊匹木单抗治疗发现了一些先天性异常；但这些与该药相关性不明确。药品标签要求在治疗期间和最后1剂ICI给药后5个月内采取有效的避孕措施，且现在也没有人体数据。共有5例妊娠期ICI给药的病例（均为转移性黑色素瘤）：1例在妊娠第9周开始，1例在妊娠中期，3例在接受ICI治疗时受孕（附表4，获取地址https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.199）。3例患者出现产科并发症[1例胎盘功能不全和胎儿心动过缓（第9周开始ICI治疗，妊娠中期中断用药），2例宫内生长受限（2例均在ICI治疗中受孕；1例在妊娠早期中断用药，1例持续给药至32周择期分娩）]。在随访中，所有婴儿都达到发育里程碑和/或健康状况良好。这些有限的案例表明，子宫内ICI暴露的胎儿可以取得良好结局，同时也为妊娠期患者ICI的管理提供了一些经验，但知识极为有限。有证据表明超过36周妊娠可能增加经胎盘黑色素瘤风险，妊娠黑色素瘤患者应考虑在34-36周择期分娩，然后进行系统性治疗。一般来说，这样的治疗应包括由产科、儿科/胎儿医学、肿瘤学专家组成的多学科团队，旨在尽早安全分娩，以便母亲开始全身治疗，减少经胎盘传播的可能性，另外需要检查胎盘并密切随访孩子。
ICI前后的治疗顺序
由于临床研究中抗肿瘤治疗的顺序由严格的洗脱期决定，也没有标准的治疗切换点，能够指导真实世界ICI前后治疗顺序的数据很少。一项回顾性研究表明，黑色素瘤患者在BRAF/MEK靶向治疗（TT）中获益（sDR,n=37）或进展（sPD，n=37）时换用ICI治疗，在sDR组有生存获益的趋势（中位OS：30.8比14.1月，HR=0.48）。在一项纳入3个帕博利珠单抗研究的汇总分析中，既往接受过靶向治疗（TT）BRAF突变黑色素瘤患者的基线特征，与未接受过靶向治疗的患者相比，预后和肿瘤结局更差，尽管两者安全性相似。对于从ICI治疗转换而来的病例，18例黑色素瘤患者中有11例（61%）（抗PD-1治疗后到开始接受靶向治疗的中位时间为28天）出现需要调整剂量/延迟给药的毒性，包括4例皮疹3级和2例细胞因子释放综合征。需要调整靶向治疗剂量的10位患者中8位有效，不需要调整靶向治疗剂量的7位患者中4位有效。另一项黑色素瘤的回顾性研究中（N=78），65例患者（83%）需要至少1次剂量调整，说明与一线靶向治疗相比，患者对靶向治疗（其用药开始时间距从最后1次ICI治疗的中位时间为34天）的标准剂量和给药间隔似乎耐受变差。发热是一种常见（73%）的不良反应（AE），往往严重而且发生较早（中位时间：1.9周），其次是皮疹（36%，中位时间：4.4周）。血细胞减少发生率为13%，是前瞻性靶向治疗研究中未描述的AE。25例方案（32%）导致至少1次住院。然而，很难确定观察到的安全性情况是否反映了既往ICI使用和/或疾病进展/疾病负荷对靶向治疗不良反应的加重。在肾细胞癌中，二线血管内皮生长因子（受体）-酪氨酸激酶抑制剂[VEGF（R）-TKIs]的回顾性研究中（其用药开始时间距含ICI方案的中位时间约4-5周），ORR为29%-41%，该类药物的安全性与既往研究相似，少数患者中出现可能与既往ICI相关的转氨酶升高毒性（3/4级，9%）。然而，除非专门研究，否则难以区分不同药物间相互重叠的不良反应，如ICI和VEGR（R）-TKIs引起的腹泻。在NSCLC中，有报道显示内皮生长因子受体（EGFR）-TKI与ICI联用与单药，以及ICI后（但不是在ICI前）使用EGFR-TKIs（尤其是奥希替尼）相比，肺炎发生风险增加。总结来说，ICI治疗后调整其他药物可能增加其毒性，这与ICI的长期受体占有率一致，建议提高警惕。
ICI治疗时手术及放疗的时机
随着免疫治疗日益广泛的应用，可能会与手术有紧密的时间联系，包括新辅助治疗或转移瘤切除的情况，带来围手术期安全性和可行性的一系列新挑战。黑色素瘤和NSCLC新辅助研究的临床数据显示有效病理缓解和生存期延长的证据，截至目前没有并发症增加的报道。17例患者在没有中断ICI治疗的情况下进行了各类手术，也表明围手术期没有安全问题。虽然ICI毒性可能导致类固醇的应用，但目前没有证据显示存在ICI与手术的顾虑。就放射治疗来说，在一项回顾研究中，纳入53名接受颅外或颅内放射治疗的抗PD-1治疗的黑色素瘤患者，同期立体定向治疗的有效率为64%，序贯立体定向治疗有效率为44%（P=0.448）。颅外放疗没有过大的抗PD-1或放疗相关毒性，抗PD-1和全脑放疗一般耐受性良好，尽管存在病因不明的罕见毒性。NSCLC同时性体部立体定向放疗和抗PD-1治疗的研究显示疗效提高，毒性可接受（1篇研究报告毒性主要发生在照射区域）。在黑色素瘤脑转移中，2篇回顾性数据的系统综述表明可以同时使用放疗和ICI治疗，以提高疗效。在小型回顾性研究中（主要是伊匹木单抗），放射性坏死率在0%-20.7%。一项大型回顾性分析中，抗PD-1治疗前1年或1年内接受脑放疗，2年放射性坏死的累计发生率为18%，表明这可能是一种新发的长期并发症。
免疫相关毒性后的治疗
临床研究通常要求出现≥3级毒性后永久停用ICI，在伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗黑色素瘤的研究中，38%的患者因此停药。尽管有证据表明一些患者出现毒性后再次接受ICI治疗生存率有所提高，但能够理解医生对恢复使用相同药物的犹豫，因为可能再次出现毒性，特别是对那些经历3/4级irAE的患者。
许多回顾性研究调查了ICI再挑战（治疗）。目前为止，最大的是世界卫生组织药物警戒数据分析，其包含来自130个国际的多瘤种病例报告。这项分析中，总计24079例已确认irAE中的25%与ICI再治疗相关。在452例提供信息的irAE中[81.9%抗PD-（L）1治疗，13.3%抗PD-（L）1联合抗CTLA-4治疗，4.9%抗CTLA-4治疗]，130例（28.8%）是复发[最常见是结肠炎（27.7%）、肺炎（22.8）、甲状腺炎（13.5%）]，4.4%是新发irAE。抗PD-（L）1单药治疗后复发率为28.6%，联合治疗后为43.5%，恢复抗CTLA-4单药治疗后的复发率为47.4%。在多因素分析中，与较高irAE复发率的相关因素包括抗CTLA-4方案（OR=3.5；P=0.04）、年龄、结肠炎（OR=2.99；P＜0.001）,肝炎（OR=3.38；P=0.01）和肺炎（OR=2.26；P=0.01）。在ICI再治疗/恢复使用的其他回顾性研究中，复发的发生率18%-44%，但观察到的更多是新的irAE（12.5%-26%）。在2项对调药物（伊匹木单抗改为抗PD-1药物，和反过来）的研究中，与一线个体化治疗相比，irAE发生率也有所增加。补充文本S2总结了这些研究结果，获取地址：https://doi.org/ 10.1016/j.annonc.2021.03.199.。
总的来说，再挑战对选择的患者可能有临床获益和可行性，尤其是那些轻中度可控制irAE和/或可替代方案有限的患者。在以下理想情况下，可尝试再挑战：（i）单药治疗；（ii）仅在没有生命威胁、免疫抑制治疗敏感，且已缓解/控制良好的irAE患者；以及（iii）在治疗irAE经验丰富的多学科中心进行个体化风险评估以后。近期发布了一项可能的预防性流程，不过其可行性因国家而异，且该情况下ICI的疗效尚未得到很好的证实。
疫苗接种
原则上，灭活疫苗（如流感，肺炎球菌）应可以安全地与ICI治疗一起应用，但应避免接种活疫苗（例如带状疱疹）。目前在ICI治疗的癌症患者中接种疫苗的经验来自流感研究，一般认为流感疫苗的血清保护率约为70%，除一项研究外，对肿瘤结局没有负面影响，没有增加毒性（附表S5，获取地址（https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.199）。奇怪的是，一项回顾性研究表明，流感疫苗可能对（癌症患者）无效，但相比于未接种疫苗的患者，接种疫苗可能延长接受ICI治疗肺癌患者的生存。关于irAE发生频率可能的影响因素，三价疫苗和四价疫苗，或不同接种时间与ICI起始时间（之前、当天、之后）没有差异。
流感疫苗以外的经验有限；不过，计划在ICI治疗肿瘤患者中进行肺炎球菌疫苗的观察性研究（NCT03989050）。最后，了解严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）疫苗在ICI治疗肿瘤患者中的安全性，是否会诱导长期免疫，以及是否会影响肿瘤疗效和irAE发生率也很重要。关于SARS-CoV-2感染，目前为止有证据表明轻型感染后体液免疫会逐渐减弱，诱导具有干细胞样记忆表型的SARS-CoV-2特异性T细胞，在充分协调获得性免疫起关键作用。这些发现能否在肿瘤患者中得到证实，以及ICI的使用是否会对SARS-CoV-2免疫产生影响，还有待观察。前瞻性研究，如泛瘤种免疫监测研究（CAPTURE）中COVID-19抗病毒反应，评估SARS-CoV-2感染或疫苗接种后外周免疫反应，将提供更有力的证据。
COVID-19
理论上，ICI治疗可以被看作是COVID-19的一把双刃剑，一方面恢复了免疫活性，另一方面免疫过度和ICI毒性加剧了重症COVID-19背后过度炎症驱动的病理学过程。已发表的最大规模关于癌症和COVID-19（COVID-19和癌症联盟，N=928）的研究发现，抗肿瘤治疗类型和死亡风险不相关。然而，大多数患者（60%）是不需要接受治疗状态，只有＜4%的患者接受ICI治疗。在另一项单中心回顾性研究中（N=423），ICI治疗与重症COVID-19结局相关；然而，只有31名患者接受了ICI治疗，其中10名肺癌患者（其本身也是不良结局的独立危险因素）。事实上，来自同一中心的69名肺癌患者的报告发现抗PD-1与COVID-19严重程度风险增加无关。此外，来自胸部肿瘤国际COVID-19协作组（TERAVOLT）的登记数据（N=200）显示，尽管患有胸部恶性肿瘤和COVID-19的患者死亡率很高（33%），但这与特定的抗肿瘤治疗无关。最后，英国冠状病毒癌症监测项目的数据显示，对800名患者的分析未发现过去4周内接受免疫治疗对死亡率有显著影响[n=44；OR=0.59(95%置信区间：0.27-1.27)；P=0.177]；一项多中心回顾性研究发现，113名癌症患者接受ICI治疗后COVID-19死亡率与一般癌症人群相似（8%比7.6%-12%）。总体而言，证据表明ICI治疗本身似乎不会增加癌症患者COVID-19加重或死亡的风险，在当前大流行期间仍然是合适的治疗选择。此外，在接受任何系统性抗肿瘤治疗之前，应通过大范围筛查确认SARS-CoV-2感染情况。
局限性本综述的目的是提供临床研究之外ICI应用数据的概述。由于大多数此类数据都是回顾性的，这本身就是一种局限性。另外，在这种情况下不可避免地存在一些偏倚，例如，当疗效令人失望和/或出于安全性考虑时，就会发生发表偏倚。本文努力以谨慎和公平的方式评估现有证据，但在认为必须的情况下，也会明确主张应谨慎行事。此外，在这些具有挑战性的情况下，ICI治疗的大部分经验都是在专业的三级癌症中心获得的，这些中心受益于高水平的专业知识和多学科的投入。这种情况可能意味着现有论文中的选择偏差，类似的ICI治疗经验可能无法在专业化程度较低的机构中重复。因此，特别是在ICI治疗经验有限的机构中，在考虑ICI已批准适应症之外的用药时需要更加谨慎，具有挑战性的病例应该在有经验的中心接受治疗或者由其提供支持。虽然对于没有任何其他选择的患者来说，ICI治疗时更高程度的不确定性或风险可能是可以接受的，但在做出治疗决定时，应牢记上述所有的局限性。
基本安全（Generally safe）：轻-中度自身免疫性疾病，老年人群，灭活疫苗，轻-中度器官功能不全，出现毒性后再次用药（取决于毒性和药物种类）。
特定情况下可行（Feasible in select scenarios）：HIV、HBV、HCV感染，特定儿科肿瘤（监测内分泌毒性），切换至靶向治疗（毒性监测），联合放疗（放射性坏死的长期风险）。
一般不推荐（肾移植除外）[Generally not recommended(except for renal transplant)]：实体器官移植受者的抗PD-(L)1治疗。
HBV：乙型肝炎病毒；HCV：丙型肝炎病毒；HIV：人类免疫缺陷病毒。
结论
在现实世界中，越来越多的患者开始接受ICI治疗，包括那些传统上被认为不适合临床试验的患者。现有证据表明，ICI在上述人群中通常有效，并且在大多数情况下都具有可接受的安全性；框表1和图2总结了关键结论。最终，临床医生需要考虑所患肿瘤类型、替代治疗方案、或符合临床研究患者的疗效等因素，以平衡毒性风险和潜在益处。治疗决策应当个体化，并且由多学科团队提供支持，必要时应包含肿瘤学外的相关医学领域的专家。应尽可能采取毒性预防措施，并提高警惕，以便尽早识别不良反应。
参考文献（略）
王晰程 教授
北京大学肿瘤医院消化内科副教授，副主任医师
CSCO青年专家委员会 常委
中国抗癌协会大肠癌专委会 内科学组/遗传学组委员
北京癌症防治学会 结直肠癌专委会 常委
《Annals of Oncology》中文版 编委
陈祎霏 博士
医学博士
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科医师
中国临床肿瘤学会(CSCO)翻译小组成员
苏公网安备 32059002004080号
