陈祎霏a,c翻译；王晰程b 审校
a北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科；a北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科； c中国临床肿瘤学会（CSCO）翻译小组
原文出处: Rzeniewicz K, Larkin J, Menzies AM, Turajlic S. Immunotherapy use outside clinical trial populations: never say never? Ann Oncol. 2021 Jul;32(7):866-880. doi: 10.1016/j.annonc.2021.03.199. Epub 2021 Mar 24. PMID: 33771665.
专家点评
本文将特邀肿瘤学年鉴中文版编委、江苏省人民医院/南京医科大学第一附属医院陈晓锋教授进行解读与点评，敬请继续关注。
摘要
设计：本篇综述总结了ICIs在不适合入组临床研究患者中的有效性和安全性的现有数据，包括自身免疫疾病、慢性病毒感染、器官移植、器官功能不全、体力状况差或脑转移的患者，以及老年人、儿童和孕妇。此外，我们回顾了关于ICIs其他真实世界挑战的数据，包括治疗转换的时机、与放疗或手术的关系、免疫相关毒性后的再治疗、使用ICIs患者的疫苗接种以及ICI和新型冠状病毒（COVID-19）的现有经验。可能的话，我们会提供建议来为这些难于决策的过程提供帮助。
结论：数据表明除了实体器官移植受者，ICIs在上述人群中通常是有效且具有可接受的安全性。是否使用ICIs治疗的决定应该是个体化的，并且需要多学科投入，以及就潜在风险与获益为患者进行仔细的咨询。临床决策需要仔细权衡，考虑包括以下因素：患者的肿瘤类型，替代治疗选择的可行性以及在该瘤种在临床研究中的疗效。
引言
免疫检查点抑制剂（ICIs）现在广泛应用于多种肿瘤类型。它们通过阻断减弱T细胞介导的免疫反应的抑制性检查点分子，特别是程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4），来发挥作用（图1）。这导致细胞免疫活性恢复，能够识别并破坏癌细胞。然而，免疫系统平衡的改变会引起免疫相关不良事件（irAEs），这类特有的毒性通常可控，但偶尔会导致严重的并发症和死亡风险。考虑到临床研究严格的入组标准，很多患者不适用初始的ICIs临床研究，包括自身免疫疾病（AID）、慢性病毒感染、器官移植、器官功能不全、体力状况（PS）差和脑转移（BrM）的患者，以及老年人、儿童和孕妇。本综述旨在总结ICIs在非临床研究人群安全性及有效性的现有知识，这些人群在临床上也会经常遇到。此外，我们也回顾了治疗转换时机、与放疗或手术的关系、免疫相关毒性后的再治疗相关问题的数据，以及ICIs与疫苗接种以及ICIs与COVID-19的最新知识。
自身免疫疾病
出于对自身免疫疾病恶化的安全性考虑，有自身免疫疾病（AIDs）病史的患者通常被排除在ICI临床研究之外。这一担心与两种检查点分子在维持自身免疫耐受中的作用有关（图1），CTLA-4在淋巴组织中T细胞早期启动中的作用，PD-1在外周组织中调节T细胞效应功能，这些问题在已确诊AID中尤其有意义。另外，AID患者常需接受免疫抑制治疗，这也可能会降低ICI的疗效。
图1. CTLA-4和PD-1参与生理性与病理性T细胞介导过程示意图。如图所示，免疫检查点分子CTLA-4和PD-1负责减弱T细胞介导的免疫反应，这在一些生理和病理过程中很重要。CTLA-4主要在T细胞启动部位（即次级淋巴器官）发挥作用，但也能在外周部位减弱T细胞功能。PD-1的主要功能是抑制外周T细胞的活化。APC，抗原呈递细胞；CD，抗原决定簇；CTLA-4，细胞毒T淋巴细胞抗原-4；MHC，主要组织相容性复合体；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1，程序性细胞死亡蛋白配体1；TCR，T细胞受体。本图在Wei等人的基础上开发，在BioRender.com制作。
关于ICI在AID人群的有效性和整体毒性，在首个AID人群应用PD-1单抗的回顾性研究中，黑色素瘤患者的客观有效率（ORR）是33%，但38%出现AID急性发作（6%为3级），但这个irAEs发生率与既往临床研究中报道的相似（整体29%，10%为3级）。随后对PD-1单抗或PD-L1单抗的回顾性研究中[主要是黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）]报道了相似的结论（ORR：22%-54%；AID加重：6%-42%；irAEs:16%-38%）。在截至目前唯一的前瞻性研究（尿路上皮癌应用阿替利珠单抗）中，AIDs患者（n=35）的irAEs（即皮肤、肝脏、内分泌、呼吸不良事件与任意AID加重）发生率比非AIDs患者（n=962）增加（46% vs 30%，3级为14% vs 6%）。11%的患者出现AID急性发作，但都是可控的，很少导致ICI中断；在AID和非AID患者中ORR分别是11%和14%。在一项纳入49项研究的系统综述中（N=123,主要是黑色素瘤和NSCLC），50%的患者出现AID急性加重，34%的患者新出现无关的irAEs，大部分可以通过糖皮质激素控制，并且在不中断ICI的情况下得到改善。在AID和非AID人群中ICI的临床有效性似乎是相似的。一项纳武利尤单抗在不可切除/转移性癌症的AIDs患者中的Ib期研究正在进行（NCT03816345，计划入组N=264）。
总的来说，AID患者的ICI治疗需要考虑多种因素。首先，AID的类型非常重要。由于大部分研究都包含多种AIDs，很难描绘出具体的疾病画像。不过，现有报告显示风湿性自身免疫病发作最频繁（44%），银屑病发作也比较常见（43%），而甲状腺自身免疫病发作较为少见（13%）（表1）；所有这些通过标准治疗都容易控制。炎性肠病（IBD）的发作，尤其是CTLA-4靶向治疗后，会导致显著的临床恶化，需要警惕。神经性自身免疫病的经验很有限，但抗PD-(L)1治疗会使重症肌无力和多发性硬化症严重发作。其次，需要考虑基线自身免疫病的严重程度/疾病活动水平，以及充分控制自身免疫病所需的免疫抑制水平。现有报道里大多数患者在基线都是无症状或者病情轻微/控制良好的自身免疫性疾病。缺乏那些有严重活动性疾病或需要大剂量免疫抑制来维持AID缓解患者的数据，这可能反映了医生都不愿在这些严重AID患者中使用ICI治疗。在一项研究显示，基线症状活动且需要免疫抑制剂的患者ICI治疗后AID发作更频繁，但在纳入123名患者的系统综述中这一点并未得到证实。最近一篇研究发现，当ICI与选择性免疫抑制剂（如英夫利西单抗、托珠单抗、维多珠单抗）共同治疗活动性自身免疫病伴肿瘤患者时，最佳抗肿瘤疗效不会导致严重自身免疫病恶化。
总之，既往轻-中度自身免疫病并不一定不能使用ICI治疗，很多患者（大约60%-90%）没有或者轻度发作，不需要中断ICI治疗，甚至不需要使用糖皮质激素。对那些确实出现irAEs/发作的患者，通过标准治疗流程常常可以成功地控制病情。然而，在许多领域还缺乏经验。比如对ICI治疗中-重度自身免疫病患者或神经性自身免疫病患者就知之甚少。另外，严重的、危及生命的病情恶化已被报道（如抗CTLA-4治疗出现重症IBD，抗PD-1治疗出现重症肌无力危象）。因此，需要对这类患者进行个体化多学科管理。近期发表了一项针对自身免疫病的基于风险的策略，该策略的核心是在可能的情况下，开始ICI治疗前使用非糖皮质激素的选择性免疫抑制剂。
HIV或HBV/HCV患者
免疫缺陷，含移植受者癌症患者可能同时存在免疫缺陷，如皮肤癌患者常伴有慢性淋巴细胞白血病（CLL）。ICI治疗在这些患者中经验有限；然而，在最近一项对不可切除皮肤癌和伴随血液系统恶性肿瘤（CLL最常见，占38%）的回顾性研究中，黑色素瘤中ORR是31.8%（14/44），Merkel细胞癌中ORR是18.8%（3/16），鳞状细胞癌（SCC）中ORR是26.7%（4/15），除了SCC生存结果较差，其它生存结果与观察到的真实世界免疫功能正常队列相似。ICI也是CLL本身的一种新兴治疗策略，早期试验显示在Ritcher转化患者中抗PD-1治疗有效，总体毒性可耐受。
长期免疫抑制治疗也会导致免疫缺陷状态，如移植受者所接受的治疗。另外，考虑到CTLA-4和PD-1在诱导和维持同种异体移植物耐受的作用（图1），ICI治疗可能会破坏耐受和移植物排斥。在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）中,ICI可能增强异基因T细胞反应，增强移植物抗肿瘤效果，但可能增加移植物抗宿主病（GVHD）。实体器官移植受者的ICI治疗经验主要来自病例报告/系列的分析，其中最大规模的是对83例（黑色素瘤、HCC、皮肤鳞状细胞癌）以抗PD-(L)1治疗为主患者的系统综述。同种异体移植物排异率为39.8%[肾脏43.4%（23/53）,肝脏37.5%（9/24）,心脏16.7%（1/6）]。这导致71%的患者出现终末期器官衰竭[肾脏72.7%（16/22），肝脏75.0%（6/8）,心脏0%（0/1）]；ORR为27.7%。根据观察，基于PD-(L)1的方案比含CTLA-4的方案风险更高，尽管没有统计学差异[风险比（HR）：2.35；P=0.177]。在纳入64名接受ICI治疗的移植受者（主要是黑色素瘤、HCC、肺癌）的第二大综述中，41%的患者出现移植物排异反应。该人群中ORR是36%，有效者（36%）和无效者（35%）的移植物排异率相似。PD-1抑制剂的排异风险最高[48%(20/42)总体，54%（13/24）纳武利尤单抗，39%（7/18）帕博利珠单抗]，伊匹木单抗最低[23%（3/13）]。其他报告中也显示出抗PD-1治疗有相对较高的排异风险，表3展示了这类患者中按器官类型的排异率。肾移植是最常见的同种异体移植类型，含抗PD-1治疗的排异率是42-63%，从ICI治疗开始到出现排异的中位时间是21-24天。为强调在移植前后使用抗PD-1治疗可能危及生命，近期一份报道详细描述了1例纳武利尤单抗治疗后2年后接受肝移植（最后1次给药是移植后8天前）的肝细胞癌患者，在术后立即出现了致命的急性肝坏死，这是由于纳武利尤单抗可能引起严重的免疫反应。移植物排异的主要危险因素尚未探明，但使用除类固醇外≥1种免疫抑制剂、移植后时间较长（＞8年）以及既往没有排异史均能降低风险。目前尚不清楚哪种免疫抑制治疗能在不显著减少ICI活性的情况下降低排异反应风险。围注射期强的松和雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）可能有助于同种异体移植物的保护，但经验有限（见补充文本S1，获取地址https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.199），并且需要进行前瞻性研究。由于透析是肾移植失败后的一种选择，如果患者充分了解可能的肾功能衰竭的风险和影响，ICI治疗在种情况下是可行的。但是，如果患者不准备接受移植物排异和透析的风险，则不应使用抗PD-1治疗。不幸的是，在肝脏或者心脏移植失败时没有替代方案，因此不建议对这些患者进行抗PD-1治疗。
关于异基因造血干细胞移植ICI治疗的数据主要来自霍奇金淋巴瘤（HL），其显示严重免疫相关并发症是常见的。在对7项研究的系统综述中，异基因造血干细胞移植前接受ICI治疗[纳武利尤单抗（n=91），帕博利珠单抗（n=11）,伊匹木单抗（n=8）]与高疾病控制率（ORR：68%）相关，但也与超急性（7%）、急性（56%）和慢性（29%）GVHD相关，GVHD总死亡率是11%。因此，纳武利尤单抗的标签上有美国食品药品监督管理局（FDA）关于异基因造血干细胞移植并发症的警告。来自2项抗PD-1治疗的小型研究的数据表明，移植后预防性使用环磷酰胺可改善该人群GVHD相关结局。在对19项研究的系统综述中，异基因造血干细胞移植后接受ICI治疗[伊匹木单抗（n=85），纳武利尤单抗（n=76），帕博利珠单抗（n=16）]具有较高的疗效（ORR:54%）和GVHD风险（14%急性，11%慢性），GVHD死亡率为7%。顺带一提，在没有任何ICI治疗经历（之前或之后）的患者中，急性GVHD历史发病率是30-50%，原发性的慢性GVHD达28%。在异基因造血干细胞移植后抗PD-1治疗的第一项前瞻性研究中（纳武利尤单抗,N=28），irAE和GVHD（2例致命）发生了，需要剂量下调，具有一定的抗肿瘤效果（ORR:32%），表明这种方式可能需要特定的缓解毒性策略。总体来说，已发表的研究显示，GVHD病史以及ICI和异基因造血干细胞移植间隔时间较短，可能会增加GVHD风险。HL异基因造血干细胞移植前后使用ICI已有专家推荐，为患者选择、移植策略、ICI剂量和出现GVHD后的管理提供指导。
免疫缺陷，含移植受者
器官功能不全的患者治疗选择受限，而且通常被临床研究除外。由于其独特的药理学特性（如独立于肝/肾清除），在这类患者对ICI可能比其他系统性治疗更安全。经验有限；但一些临床研究允许轻度器官功能不全的患者入组。例如，两项尿路上皮癌患者阿替利珠单抗治疗的II期研究{一项纳入肌酐清除率60ml/min的患者，一项纳入肾功能受损[肾小球滤过率（GFR）：30-60ml/min]}表明治疗相关不良事件（TRAE）发生率较低，没有肾功能恶化，对中位生存期（OS）无明显影响（所有患者生存期分别为14.1对比15.9个月）。在肝损伤方面，在I/II期CheckMate 040研究中，纳武利尤单抗在晚期HCC和肝硬化患者中持续有效，有良好的安全性，其中43%是Child-Pugh B级。3-4级TRAE在剂量递增阶段（n=48）发生率为25%，在剂量扩展阶段（n=214）发生率为19%，无治疗相关死亡。这些研究数据表明肾炎或肝炎特定irAE的易感性没有增加。一项纳入27例器官功能不全患者（心脏：左室射血分数≤45%；肾脏：肌酐≥2mg/dl或GFR≤30ml/min；肝脏：影像学符合肝硬化或者天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶/胆红素≥3×正常值上限）的回顾性研究显示8名患者出现器官功能不全恶化；然而，这不是免疫介导的，并且通过支持治疗缓解。2名患者出现3级irAE，疾病控制率为48%。最近，一项对基线肾脏（n=46）或肝脏（n=48）功能不全（根据常见不良事件评价标准的实验室标准）黑色素瘤患者ICI治疗的真实世界分析表明，与器官功能正常患者相比，OS和真实世界的治疗时间（rwTTD）更短。尽管没有正式评估，但OS和rwTTD缩短可能反映了毒性、疾病进展或患者/医生对停药的偏好。总体上，轻-中度器官功能不全患者使用ICI似乎是安全的，不应是禁忌。由于缺乏重度器官功能不全的数据，治疗这类患者时应当更加谨慎，并且需要密切监测这些患者。
七项NSCLC和尿路上皮癌的ICI单药治疗前瞻性研究已经纳入了东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分2分（PS 2）（总共N=712）的患者，显示出良好耐受性与安全性，抗肿瘤效果与总体人群（尤其是那些肿瘤表达PD-L1的患者）相当。尽管有证据表明相比于总体人群其生存期较短（基于体力状况不佳，符合预期）（附表3，获取地址https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.199）。在一项纳入了19项NSCLC回顾性研究的荟萃分析中，ECOG≥2的患者比ECOG 0-1的患者预后更差[OS HR：2.72，P＜0.001;无进展生存 HR:2.39,P＜0.0001；ORR 比值比（OR）：0.25，P=0.001]。在其他瘤种数据有限，且来自于回顾性分析或病例系列/报告。比如，在27例微卫星高度不稳定的实体瘤伴ECOG 2-3分的患者中，抗PD-(L)1治疗的有效率是33%（相比之下历史对照体力状况良好的患者有效率可达50%），但其中52%的患者有体力状况改善。然而，24例接受抗PD-1治疗的ECOG 2-3分的黑色素瘤患者预后很差（ORR:12%对39% ECOG 0-1分），这些患者更有可能在生命的最后1个月内接受治疗和住院，并在医院死亡。另一项纳入157名实体瘤患者的研究显示，27%的患者在生命最后30天接受了ICI治疗，与ECOG≥3分，较低的临终关怀率，以及在医院死亡有关。总的来说，尽管在体力状况不佳的患者中ICI似乎是安全的，但有效性证据混杂。这是一组高异质性的人群，其中体力状态不佳可能是由于肿瘤负荷、肿瘤进展（他们均可能与原发ICI耐药机制共存/重叠）、其他伴随疾病、或所有这些因素一起。因此，应当个体化考虑每位患者是否适合ICI治疗。
最后，在脑转移患者中，来自四项主要是黑色素瘤的II期ICI研究的数据显示，颅内获益率可达57%，与一般的颅外获益率相当。现有数据表明，抗PD-1和抗CTLA-4组合比单药抗PD-1有更高的颅内有效率（ICRs）。例如，在一项研究中，伊匹木单抗+纳武利尤单抗ICR是46%，而纳武利尤单抗单药的ICR是20%。在另一项研究中，帕博利珠单抗单药的ICR是26%,相对较低。另外，有症状脑转移比无症状的有效率低，例如在伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗中是16.7%对比54.5%，或在伊匹木单抗单药组是5%对比16%。总体上，无论是在黑色素瘤、肺癌、肾癌还是其它ICI治疗有效的瘤种，我们认为应该以相同的方式对待无症状/局部治疗的脑转移患者和没有脑转移的患者，以ICI作为标准治疗，并且能参与这些药物的临床研究。ICI在有症状脑转移中的疗效，包括与其他治疗方式的确切顺序，以及在软脑膜转移患者中的疗效都需要持续研究。
参考文献（略）
王晰程 教授
北京大学肿瘤医院消化内科副教授，副主任医师
CSCO青年专家委员会 常委
中国抗癌协会大肠癌专委会 内科学组/遗传学组委员
北京癌症防治学会 结直肠癌专委会 常委
《Annals of Oncology》中文版 编委
陈祎霏 博士
医学博士
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科医师
中国临床肿瘤学会(CSCO)翻译小组成员
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