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专家观点 | 刘红利教授：tTMB作为帕博利珠单抗治疗胃/胃食管结合部腺癌的疗效预测因子与展望

2021年11月30日

来源：聚焦 Oncology

原创：刘红利

“2021年9月，KEYNOTE-061的探索性分析结果在Annals of Oncology发表，该研究首次直接证明了在进展期胃癌/胃食管结合部腺癌中二线应用帕博利珠单抗时全外显子测序组织TMB（WES-tTMB）和临床疗效的相关性。对此结果，我们特别邀请肿瘤学年鉴中文版编委、华中科技大学附属协和医院肿瘤中心腹部肿瘤科刘红利教授进行点评和解读。刘教授指出，该数据支持tTMB成为继MSI/dMMR及PD-L1后又一个胃癌免疫治疗疗效的预测指标。根据样本来源不同，TMB包括组织（tTMB）和血液TMB（bTMB）。TMB评估本身仍有诸多问题尚待解决，目前还无法在临床广泛使用。详细点评请见正文，欢迎阅读并转发。↓↓↓

研究概要：KEYNOTE-061试验分析：tTMB是帕博利珠单抗治疗胃/胃食管结合部腺癌的疗效预测因子

点评专家：刘红利教授

单位：华中科技大学附属协和医院肿瘤中心
腹部肿瘤科

KEYNOTE-061研究为一项国际多中心、随机、开放标签的III期临床试验，评估了帕博利珠单抗二线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌(GEJ)的疗效和安全性。该研究入组了592例患者，入组患者随机1:1分配接受帕博利珠单抗或紫杉醇治疗。主要研究终点为OS和PFS。研究结果表明，在PD-L1 CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗和紫杉醇组的mOS分别为9.1和8.3个月（P=0.04205）。在PD-L1 CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗和紫杉醇组的mPFS分别为1.5和4.1个月，ORR分别为15.8% vs 13.6%。作为PD-L1 CPS≥1的晚期或转移性胃癌及胃食管结合部癌的二线治疗，帕博利珠单抗较紫杉醇在提高总生存方面，未达到统计学显著差异。但在PD-L1高表达（CPS≥10）的人群中，帕博利珠单抗对比紫杉醇观察到OS获益的趋势，分别为10.4 vs 8.0个月（HR=0.64）。该项研究提示，CPS≥10的患者可能是PD-1单抗二线治疗的获益人群。该研究结果于2018年6月在Lancet上发表。

近期，该研究团队在2021年9月《肿瘤学年鉴》(Ann Oncol)更新了KEYNOTE-061研究中组织肿瘤突变负荷(tissue tumor mutational burden，tTMB)与帕博利珠单抗疗效的相关性。该研究进一步评估了组织TMB（tTMB）状态与ORR、PFS、OS的关系、包括其中CPS、MSI-H状态的相关性。

该研究中有全外显子测序（WES）数据的患者为420例（71%），其中帕博利珠单抗组218例、紫杉醇组202例，研究者分别评估了tTMB与ORR、PFS、OS的相关性。205例患者（35%）采用了Foundation One®CDX进行tTMB检测。WES和CDX的tTMB等效分组阈值分别为175 mut/exome和10 mut/Mb。单因素分析时，WES-tTMB与帕博利珠单抗治疗组的ORR、PFS、OS相关（所有P<0.001），但是与紫杉醇治疗组无相关性（所有P>0.6），WES-tTMB与帕博利珠单抗、紫杉醇治疗反应的ROC曲线面积分别为0.68、0.51。两组中，WES-tTMB与CPS的相关性均较低（r≦0.16）。帕博利珠单抗组除去MSI-H病例（n=26）、校正CPS后，WES-tTMB仍与所有的临床终点显著相关。FoundationOne®CDX-tTMB（tTMB＞175mut/exome）在帕博利珠单抗治疗的患者中证明与ORR、PFS和OS呈正相关（所有P≤0.003），但在紫杉醇治疗的患者中与PFS或OS无关。本研究未观察到tTMB与PD-L1表达之间存在相关性。

KEYNOTE-061 研究首次证明在胃或胃食管结合部腺癌二线治疗患者中，tTMB与帕博利珠单抗疗效之间存在显著相关性，tTMB＞175mut/exome患者接受帕博利珠单抗治疗有更高的反应率和生存获益，而与紫杉醇疗效无显著相关。该数据进一步支持tTMB是一个显著且不依赖PD-L1状态的预测因子，可作为胃或胃食管结合部腺癌二线应用帕博利珠单抗治疗的重要标记物。

目前，寻找免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)可靠的生物标记物是研究热点。TMB显示出与 ICIs 疗效密切相关，作为生物标志物对ICIs疗效预测的作用在多项实体瘤的临床研究中得到证实。

TMB指特定基因组区域内每兆碱基对(Mb)体细胞非同义突变的个数，TMB数值可间接反映肿瘤内产生肿瘤新抗原的能力和程度。根据样本来源不同，TMB包括组织TMB（tTMB）和血液TMB（bTMB）。

但是，目前TMB作为肿瘤免疫治疗生物标志物还存在一些问题需要解决，如TMB评估受样本质量（尤其是部分肿瘤组织难以获取）和数量、检测基因组大小、生物信息分析方法等多种因素影响。TMB与新抗原非等比关系，不同检测方法获得的TMB存在显著差异。进行TMB检测时应进行系统评估，判断是否具有可比性。此外，目前TMB检测方式繁琐（可进行WES、或选择不同基因panel）、花费高等原因，测序深度选择多少尚未明确，不同肿瘤如何确定cut-off值，不同的检测平台和不同的阈值，难以保证检测公司进行panel等效性验证，肿瘤组织中TMB存在时间与空间动态变化，以上诸多因素导致TMB检测难以在临床上广泛应用，因此临床上亟需建立TMB标准化检测平台，进一步积累基于TMB开展有效的免疫治疗研究的数据和经验，在真实世界的临床研究中进一步证实TMB与免疫治疗疗效的关系。

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刘红利，教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学附属协和医院肿瘤中心
腹部肿瘤科副主任

美国哈佛大学丹娜法伯癌症中心访问学者
湖北省肿瘤医学质控中心胃癌、肝癌及结直肠癌质控专家
武汉市医学会肿瘤学分会副主任委员
湖北省抗癌协会胃癌专业委员会常委
中国研究型医院学会/精准医学与肿瘤MDT专委会常委
中国临床肿瘤学会青年委员会常委
北京医学奖励基金会肿瘤多学科诊疗专家委员会常委
中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专委会委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员
教育部学位中心学位论文通讯评议专家
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会通讯评审专家