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专家观点 | 曲秀娟教授:TMB之于ICB疗效:究竟是管中窥豹还是见微知著?

2021年11月22日
来源:聚焦oncology
原创:曲秀娟

“虽然TMB是继MSI/dMMR之后第二个肿瘤免疫治疗泛癌种伴随诊断标志物,但是对TMB预测免疫治疗疗效的争议一直存在。近期,McGrail DJ等的最新研究表明,目前的证据不支持将TMB-H作为ICB治疗所有实体瘤的生物标志物,该研究结果于2021年3月在线发表于Annals of Oncology。对此,肿瘤学年鉴中文版编委、中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授也发表了她的评论,她认为,尽管TMB-H之于ICB的疗效预测仍不能达到见微知著,但是这个指标还是为我们打开了一扇新的大门,为免疫治疗的疗效预测提供了新的解决策略。精彩点评请见正文,欢迎阅读并转发。↓↓↓

研究概要:高肿瘤突变负荷无法预测泛瘤肿免疫检查点抑制剂治疗的疗效
点评专家:曲秀娟  教授
 单位:中国医科大学第一附属医院肿瘤内科

2020年,美国FDA批准帕博利珠单抗(Pembrolizumab)用于治疗肿瘤突变负荷高(TMB-H,≥10 个突变/兆碱基)、既往治疗后病情进展且无满意替代治疗方案的不可切除或转移性成年和小儿实体瘤患者。这是第一个被批准用于TMB-H实体瘤患者的检查点抑制剂,也是获批的第二个“不限癌种”适应症。从机制上讲,TMB-H会增加新生抗原的形成,而免疫治疗疗效也应该更好。故事到这里,一切似乎是水到渠成。但是,我们真的可以如此乐观吗?真相真的只有一个吗?

实际上,关于TMB究竟能否预测免疫治疗疗效的争议一直存在,近年来尤甚。那么,TMB之于ICB的疗效:究竟是管中窥豹还是见微知著?目前的瓶颈究竟在哪里?

1.    TMB检测和分析方法的标准化尚需进一步完善。目前比较公认的最准确的TMB检测方法是配对肿瘤和正常组织的WES,但是这种方法成本高,耗时长,很难在临床中推广普及。因此,靶向测序分析似乎成为现阶段最有效的替代。但是目前也存在很多问题:NGS公司众多,检测技术各有千秋,测序平台不尽相同,计算方法也有差异,使得各家的结果短期内难以统一化,标准化。而TMB的WES与靶向测序分析方法之间的换算,也需要进一步优化。

2.    现有的TMB阈值仍需验证和优化。FDA批准10个突变/兆碱基作为TMB-H的阈值。但实际上临床数据显示高于这个阈值的肿瘤并非都对免疫治疗有反应。这就说明把10个突变/兆碱基作为泛瘤种的阈值可能并不合适,而不同的瘤种可能TMB的阈值不同。也有一些NGS公司在报告TMB时,同时报告了突变负荷的排名,虽然能从另一个角度为我们提供决策参考,但是同样的问题仍然存在,即何种排名算优势人群?

3.    TMB预测TNB,计算方法需要统一。肿瘤细胞内会发生点突变,缺失或插入突变,基因扩增,基因融合等多种异常现象,但并非所有的突变都能产生新抗原。与典型的WES方法相比,一些靶向测序panel,包括FDA批准的F1CDx分析,不使用配对的正常样本来解释种系突变,而是选择生物信息学方法作为去除种系变异的尝试,生信分析的数据源又来自于已经建立的基因数据库。但是基因突变可能存在种系差异,所以直接用西方人的数据库来进行东方人的种系突变清洗,似乎并不合适。

4.    TMB-H的人群应被进一步分类。本研究结果并不支持TMB-H作为ICB在所有实体肿瘤中的生物标志物的应用,但深入分析发现,恶性肿瘤可以分成两类,I类肿瘤的CD8 T细胞水平与新抗原载量呈正相关,如黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。II类肿瘤的CD8 T细胞水平与新抗原载量无相关,如乳腺癌、前列腺癌和胶质瘤。在I类肿瘤中,TMB-H肿瘤表现出39.8%的ORR,显著高于低TMB(TMB-L)肿瘤;而在II类肿瘤中,TMB-H肿瘤未能达到20%的ORR,并且相对于TMB-L肿瘤表现出显著较低的ORR。因此,TMB-H基础之上的进一步分类,可能提高其疗效预测作用。

 综上所述,虽然TMB-H是非常有潜力的、ICB的疗效预测因子,但现有证据尚未充分支持其在全瘤种中推广使用。在全面临床应用之前,我们应该进一步完善TMB的检测和分析方法,优化TMB阈值,并在TMB-H基础之上进行分类,以期达到更优的疗效预测效果。

尽管TMB-H之于ICB的疗效预测仍不能达到见微知著,但是这个指标还是为我们打开了一扇新的大门,为免疫治疗的疗效预测提供了新的解决策略。


点评专家

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曲秀娟,中国医科大学附属第一医院

肿瘤内科主任

主任医师、博士研究生导师

学术任职:
辽宁省特聘教授
中国抗癌协会CSCO 理事
CSCO胃癌专家委员会常委
CSCO免疫治疗专委会委员
CSCO智慧医疗专家委员会委员
CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会委员
CACA肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组委员
中国医师协会结直肠癌专业委员会委员
辽宁省免疫学会肿瘤学分会主任委员
主持科技重大专项1项,国自然5项
学术成果:在JCO等杂志发表第一或通讯作者SCI论文80余篇






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评论
2022年05月09日
罗小辉
三明市第一医院 | 全科
目前比较公认的最准确的TMB检测方法是配对肿瘤和正常组织的WES,但是这种方法成本高,耗时长,很难在临床中推广普及。
2022年03月01日
仲美玲
沭阳县中心医院 | 肿瘤内科
这个指标还是为我们打开了一扇新的大门,为免疫治疗的疗效预测提供了新的解决策略
2022年03月01日
仲美玲
沭阳县中心医院 | 肿瘤内科
谢谢分享,受益匪浅!