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专家观点 | 陈晓锋教授：CRITICS研究更新，审慎看待术后辅助化疗在围术期治疗中的优效性结果

2021年11月21日

来源：聚焦oncology

原创：陈晓锋

“2021年3月在Annals of Oncology发表的CRITICS研究的更新结果显示，对可切除胃癌，术后辅助化疗组的5年生存率高于术后辅助放化疗组。与意向性治疗分析（ITT）不同，此次发表的符合方案集（PP）的分析结果，仅纳入了完成术后治疗的患者。对此结果的更新和解读引起了业内广泛讨论，我们特别邀请肿瘤学年鉴中文版编委、南京医科大学第一附属医院的陈晓锋教授进行了解读与点评。精彩点评请见正文，欢迎阅读并转发。↓↓↓

研究概要：CRITICS研究PP分析结果：胃癌D2根治术后的辅助化疗优于放化疗

点评专家：陈晓锋

单位：南京医科大学第一附属医院

目前进展期胃癌的治疗手段较多，以手术为主，辅以术后辅助化疗、放化疗或靶向治疗。但遗憾的是，即便行术后辅助治疗仍有较高的肿瘤复发及转移风险。随着联合治疗的逐步开展，围术期综合治疗模式呈现多元化。术后放化疗和围手术期化疗较单纯手术的优势已被证实，但新辅助化疗及D2根治术后辅助放化疗是否可使患者获益是学界十分关注的话题。

众所期待的CRITICS研究首次头对头比较了围手术期化疗（CT）与术前化疗+术后化放疗（CRT）在可切除胃腺癌患者中的疗效差异，根据意向性分析（ITT分析）结果显示对于新辅助化疗后接受根治性手术的胃癌患者，辅助化疗与辅助放化疗在生存获益上可能并无明显差异，该研究成果于2018年4月发表在Lancet Oncol.杂志。然而，随着随访时间的延长及数据的进一步分析，2020年ESMO大会上对该试验结果进行了重新解读，符合方案集分析（PP分析）报道了术后辅助化疗组的优效性结果，其5年生存率高于术后辅助放化疗组，在业内引起广泛讨论。在此，我仅谈下自己的几点感想：

胃癌围术期治疗进程

西方国家对于可切除胃癌的辅助治疗有两种标准治疗策略：围手术期化疗和术前化疗+术后放化疗。欧洲国家主要使用前者，如英国MAGIC研究，而北美更常使用后者，如美国INT0116研究。英国MAGIC研究显示相较于单纯手术，胃癌患者接受围术期化疗获益明显，并且在接受术前化疗后，手术可切除率增加。而美国INT0116研究实际说明了放疗在胃癌术后局部控制方面的作用。随着放疗在胃癌治疗中的价值越来越受到关注，需要意识到外科手术的规范性是降低局部复发至关重要的环节，在此基础上局部复发高危患者增加放疗有助于增加局部控制率。因此，围手术期治疗中术式的进步，从西方的非D2，到亚洲的D2根治术有助于明确放疗在围手术期治疗中的地位。

从CRITICS的研究设计而言，在MAGIC研究后即开始设计，具有一定超前意识，从目前结果看也回答了胃癌欧洲围手术期治疗模式下的临床问题，即围手术期化疗与术前化疗+术后化放疗的治疗模式安全性相仿，但前者具有更大的生存优势，且经济成本降低。同时，CRITICS研究也参考亚洲治疗模式，是一项更加精准的优化设计，结合药物选择、手术技巧、新辅助治疗模式等因素，有助于解答新辅助化疗后增加放疗是否能获得更好的局部控制这一临床问题。ITT分析结果显示，对于新辅助化疗后接受根治性手术的胃癌患者，辅助化疗与辅助放化疗在生存获益上可能并无明显差异。然而，随着随访时间的延长，符合方案集（PP）分析发现术后辅助化疗组的优效性，其5年生存率高于术后辅助放化疗组。对比CRITICS试验的ITT分析阴性结果，最新的研究采用了PP分析并采用调整后的风险比例回归模型和反概率加权分析来尽量减少选择偏倚风险，分析对象仅纳入接受了术后治疗的患者：在788例患者中，478例按照方案开始进行术后治疗，CT组233例（59%），CRT组245例（62%）。经过术后长达6.7年的中位随访时间，CT组的5年总生存率为57.9%（95%CI：51.4%~64.34%），而CRT组为45.5%（95%CI：39.2%~51.8%），CT组5年总生存率明显优于CRT组（NCT00407186）。远处转移包括腹膜转移的控制是提高患者总生存的关键因素，进一步对比这两组人群的肿瘤术后复发情况，发现CT组中腹腔转移发生率低于CRT组，这一现象可能解释了CT组生存获益的原因。

审慎看待术后辅助化疗在围术期治疗中的优效性结果

尽管术后辅助化疗在围术期治疗较术后辅助放化疗中取得了优效性结果，但我们依然要辩证地去看待这一远期疗效数据。

首先，从CRITICS的初步结果看，两种治疗方式的毒性反应较高，III度及以上的血液学及胃肠道毒性反应高达40%以上，术后仅有一半的患者能完成治疗。CRITICS研究低估了三药化疗的毒性，其治疗模式的可及性值得商榷，有可能对分析结果造成干扰。

其次，亚组分析显示术前淋巴结阳性、R1切除的胃癌患者对术后选择化疗还是放化疗，疗效及预后无明显差异。而这一结果与韩国ARTIST研究所得出的结论相悖，ARTIST研究是在D2根治术后患者中比较辅助放化疗与辅助化疗的疗效差异，证实胃癌根治术后增加放疗并未带来生存获益，但亚组分析提示淋巴结阳性患者可能会有获益。因此，在这一类特征的胃癌人群中，我们还需要更多的临床试验及数据来验证上述结论。

再者，因CRITICS研究中纳入对象所采取的根治术式不统一，两组D1切除率均在50%左右，D2切除术在40％左右，接受不同根治术的人群混杂在一起。而研究又并未预设根治术式的亚组，无法得出不同淋巴结清扫方式对术后放化疗疗效的影响。这一混杂因素也有可能造成试验结果的不均一性。

另外，不同的统计学方法对于临床试验分析数据的影响同样不容忽视。PP分析又称为符合方案集分析，仅纳入最终随访成功的研究对象，这一类患者往往耐受良好。PP分析纳入的研究对象为接受了术后治疗的患者，这类患者往往通过围术期化疗就有可能获益而无需过度治疗，因此容易高估围术期化疗的研究效应。那么为什么之前ITT分析的就是阴性结果？所谓ITT分析又称为意向性分析，因为在随机对照试验中经常会有失访的研究对象，失访的研究对象由于数据的缺失，无法进行统计分析，此时应该怎么处理这部分数据呢？而ITT分析，则是将全部患者纳入分析，因为中途退出的研究对象，往往是因为不能耐受的副作用等。所以ITT分析的结果更加保守。

基于上述观点，目前可以认为：对于可切除胃癌患者，接受新辅助化疗序贯手术治疗后，辅助放化疗相比辅助化疗并未改善患者生存，且两种治疗模式安全性相仿。但由于CRITICS试验的术后治疗完成度不高，后续研究应侧重新辅助治疗策略的优化。在CRITICS Ⅱ阶段设计中，放化疗即被前移至新辅助阶段进行。另外，包括靶向治疗、免疫治疗在内的新兴治疗手段也推荐前线或跨线使用，与放化疗联合有助于发挥更大的抗肿瘤效应，目前也有多个临床研究在进行中，结果值得期待。

专家介绍

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陈晓锋，副教授，副主任医师

硕士研究生导师

南京医科大学第一附属医院

学术团体任职：

CSCO青年专家委员会副主任委员

中国抗癌协会营养专业委员会副秘书长
中国抗癌协会支持治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委会委员
江苏省抗癌协会肿瘤营养专业委员会常委／秘书
江苏省研究型医院协会肝胆肿瘤精准治疗专委会秘书长
江苏省抗癌协会复发与转移专业委员会青委会副主委
江苏省医师协会结直肠癌专业委员会青委会副主委
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会青委会工作秘书