点评：张会来教授
单位：天津医科大学肿瘤医院
一年一度美国血液学会年会（ASH）即将再次来临，此次会议已是63届，定于2021年12月11-14日举行。在这个血液学界最高规格的会议上，多项重磅研究最新结果公布。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院张会来教授团队针对套细胞淋巴瘤的多项重磅研究进展作了翔实盘点，内容如下。
现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中国医促会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
套细胞淋巴瘤一线免疫化疗后利妥昔单抗-来那度胺 (R2) 维持治疗优于利妥昔单抗单药维持治疗：来自MCL R2 Elderly临床试验结果
原标题：Rituximab-Lenalidomide (R2) Maintenance Is Superior to Rituximab Maintenance after First Line Immunochemotherapy in Mantle Cell Lymphoma: Results of the MCL R2 Elderly Clinical Trial
摘要号：379
Session：623. Mantle Cell, Follicular, and Other B
时间：2021 年 12 月 12日 星期天上午 9:30
编译：王晓晖
研究背景
套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）目前仍无法治愈。免疫化疗诱导治疗结束后，利妥昔单抗（R）维持可延长缓解期，但大多数患者极易复发。来那度胺和利妥昔单抗联合（R2）的无化疗方案在MCL中的作用已得到证实，但尚未对其在免疫化疗后的维持作用进行探索，也未与利妥昔单抗单药维持（RM）的疗效进行比较。MCL R2 Elderly临床试验（EUDRACT:2012-002542-20）中，研究者将一线接受过不同诱导治疗后有反应的MCL患者随机分至RM或R2进行维持治疗。该研究报道了维持治疗阶段的结果。
研究方法
共7个国家参与了欧洲MCL网络组开展的此项开放标签、双随机试验。纳入人群为年龄>60岁的不适合高强度化疗的II-IV期初治MCL患者。第一阶段，患者被随机分为R-CHOP治疗组或R-CHOP/R-HAD (利妥昔单抗、阿糖胞苷、地塞米松)交替治疗组。达到完全或部分缓解（CR、CR unconfirmed 或 PR）的患者再被随机分为R单药维持治疗组（2个月一次）和R2维持治疗组（来那度胺15mg/10mg，d1-d21，28天/周期；利妥昔单抗每2个月一次）。第二次随机分组是根据诱导治疗方案、国家、MCL 国际预后指数 (MIPI) 和治疗反应（CR/CRu 与 PR）进行分组。两种维持治疗方案均维持24个月。主要研究终点是 PFS（从第二次随机分组开始至进展或任何原因导致死亡的时间，截至最后一次肿瘤评估日期）。
研究结果
随机化于2019年11月结束。共纳入 624 名患者，其中620名接受了随机诱导治疗，514 名对诱导治疗有反应（87 % ORR，41%CR/CRu），最终495名进行随机维持治疗。中位年龄为71岁，男性占70%，89%为IV期，MIPI评分中危和高危患者分别占47%和46%。维持治疗中位随访2.1年时，共观察到182名患者进展，R2维持治疗组（R2M）患者的PFS比R单药维持治疗组（RM）显著延长（P=0.0003）。R2M组2年PFS为76.6%（95%CI 70.1～81.9），而RM组为60.8%（95%CI 53.7～67.2）。截至目前，两组患者的总生存率（OS）并无差异，R2M组2年OS为87.3%（95%CI=[81.6；91.4]），RM组为85.8%（95%CI 79.8～90.0）。R2M组的不良事件（AE）发生率更高。常见的>3级AEs包括：中性粒细胞减少（50.0% vs 18.8%）、呼吸道感染（5.5% vs 0.8%）和皮肤癌（5.5% vs 2.0%）。R2M组中，46%患者来那度胺需减量。
研究结论
受过免疫化疗诱导治疗后的MCL患者，R2M相较于RM，可显著改善PFS，但未改善OS；且R2M毒性更大。
Figure 1: PFS (A) and OS (B) by maintenance with rituximab (R) or rituximab-lenalidomide (R2).
利妥昔单抗联合苯达莫司汀、阿糖胞苷（R-BAC）在老年初治套细胞淋巴瘤的长期随访及MRD结果：来自意大利基金会的2期Linfomi临床试验
原标题：Rituximab Plus Bendamustine and Cytarabine (R-BAC) in Elderly Patients with Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma: Long Term Follow-up and Mrd Results of a Phase 2 Study from the Fondazione Italiana Linfomi
摘要号：384
Session：623. Mantle Cell, Follicular, and Other B
时间：2021 年 12 月 12 日 星期天上午10:45
编译：冯江芳
研究目的
探索利妥昔单抗联合苯达莫司汀、低剂量阿糖胞苷（R-BAC）在初治老年套细胞淋巴瘤患者中的疗效。
研究方法
意大利基金会开展的Linfomi (FIL RBAC500) 2期多中心临床实验，纳入标准为：不适合造血干细胞移植的初治套细胞淋巴瘤患者。诱导化疗后不进行维持治疗，该研究中所有患者均未接受利妥昔单抗维持治疗。
研究结果
从2012年至2014年，共纳入患者57例（中位年龄71岁，范围61～79岁），给予4-6周期R-BAC方案化疗。R-BAC方案的CR率为91%，2年OS率为86% (74～93), 2年PFS率为81% (68～89)。中位随访7年（86个月，范围为57～107），所有患者均未达到中位OS和PFS （Figure 1A and 1B）。7年PFS及OS率分别为56% (95%CI 41～67) 和63% (95%CI 46～72)。其中，达到CR患者的7年PFS率为59% (95% CI 44～71)。影响PFS的不利的因素包括：母细胞型、Ki67≥30%以及化疗2周期后未达到CR。早期进展 （R-BAC开始化疗后24个月内进展）为OS的不良预后因素。8例(14%)患者发生第二肿瘤：腮腺异型增生，腮腺结节性增生，前列腺癌，膀胱癌，喉癌，甲状腺癌，肺癌以及继发性急性髓系白血病各1例。25例复发患者中，8例未再接受任何治疗，6例接受了伊布替尼单药治疗，其中4例有反应（3例CR），4例接受CHOP或CHOP样方案治疗的患者仅达到PR。31例患者在诊断及随访时检测MRD，结果表明诱导化疗结束后MRD持续阳性患者的7年PFS显著更短。
研究结论
R-BAC方案在初治老年MCL患者中显示出持久的疗效，随访7年中位 OS 超过 60%，显著改善老年MCL患者预后。
Glofitamab在复发/难治MCL患者（大多数为BTKi治疗失败者）中具有高反应率
原标题：Glofitamab Step-up Dosing Induces High Response Rates in Patients(pts) with Relapsed or Refractory(R/R)Mantle Cell Lymphoma(MCL), Most of Whom Had Failed Prior Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor(BTKi)Therapy
摘要号：130
Session：623. Mantle Cell, Follicular, and Other B
时间：2021 年 12 月11日 星期六：下午 12:45
编译：冯江芳
研究背景
MCL是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，BTKi治疗失败的患者预后更差。Glofitamab是一种具有新型的2:1结构的T细胞双特异性抗体，它和B细胞的CD20是二价结合，和T细胞的CD3是一价结合。Glofitamab联合奥妥珠单抗预处理(Gpt)显示出良好的疗效（完全缓解持续时间更久）且耐受性较好（NCT03075696; Dickinson et al. EHA 2020；Hutchings et al. J Clin Oncol 2021）。Glofitamab与奥妥珠单抗竞争性结合CD20受体，因此，Gpt可降低Glofitamab的受体占有率(RO)。MCL患者奥妥珠单抗清除率是其他 NHL 的 2 倍（Gibiansky et al. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 2014），这导致在开始治疗时奥妥珠单抗作用浓度更低，Glofitamab RO更高（Djebli et al. Blood 2020）。因此，在Glofitamab剂量递增（SUD）之前接受更高剂量的 Gpt 可能会进一步降低 MCL 中细胞因子释放综合征 (CRS) 的风险。该研究报道了Glofitamab单药治疗前接受1000mg/2000mg Gpt治疗的 R/R MCL 患者的 I/II 期试验（NP30179）的初步数据。
方法
在首剂Glofitamab给药前7天给予Gpt。1000mg Gpt后Glofitamab的剂量为0.5/2.5/10/30mg, 2.5/10/16mg或2.5/10/30mg；2000mg Gpt后Glofitamab的剂量为2.5/10/30mg。固定剂量组为1000mg Gpt后给予0.6、16或25mg Glofitamab。3周为一个周期，共12周期。
截至2021年5月18日，共入组29例患者：1000mg Gpt+固定剂量Glofitamab 3例，1000mg Gpt+ Glofitamab SUD 7例(其中1例SUD起始剂量为0.5mg)，2000mg Gpt+ Glofitamab SUD 19例。中位年龄69岁(41～84岁)，男性占69%，83%为晚期，62.1% MIPI评分≥6分。中位既往治疗线数为3（1～6）,69%(n=20)患者曾接受BTKi治疗，14%(n=4)曾接受来那度胺治疗。52% (n=15) 患者对一线治疗耐药，69%(n=20)对末次治疗耐药。自上次治疗的中位时间为1.7 个月(0.1～107.5)。
21例疗效可评估患者中，ORR为81.0% (n=17)，CR为66.7% (n=14)(表1)，既往是否接受BTKi治疗疗效相似(表2)。CR患者中位随访时间2.4个月(0.0～25)；85.7%(12/14)患者在随访截止时仍维持CR(中位DOR及中位CR持续时间均未达到)。
29例安全性可评估患者中，最常见的不良反应为CRS(58.6%)及输注相关不良反应(24.1%)。1例接受1000mg Gpt+ Glofitamab SUD发生4级CRS(患者死于因疾病快速进展继发心肺功能不全，死亡时CRS仍持续存在)，其他所有CRS均为1～2级。
不同剂量下CRS的发生率不同：2000mgGpt+ Glofitamab SUD组CRS发生率为47.4%(9/19)、1000mgGpt+ Glofitamab SUD组为71.4%(5/7)，1000mgGpt+ Glofitamab固定剂量组为100%(3/3)。总体来看，首次发生CRS的时间和持续时间分别为给药后16.8小时和38.8小时。所有CRS均在可控范围内，大多数CRS在随访截止时缓解。6例出现神经系统不良反应(20.7%,均为1～2级)，1例(3.4%)出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)样不良反应，3例(10.3%）出现肿瘤耀斑反应(均为1或2级)。无因不良反应终止治疗。3例患者死亡，均与治疗无关：2例PD，1例心跳骤停。
奥妥珠单抗预处理（Gpt）后再给予单药Glofitamab SUD在R/R MCL患者（大多数为BTKi治疗失败者）中具有较高反应率，且安全性较好。
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种相对罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，占所有非霍奇金淋巴瘤的5%～7%，好发于老年男性，80%以上患者诊断时即为晚期，常侵犯骨髓和胃肠道等结外部位，具有独特的生物学特性。
目前专家共识认为含大剂量阿糖胞苷诱导治疗后序贯自体造血干细胞移植（ASCT）巩固，后续予以利妥昔单抗维持治疗为年轻初治患者的标准治疗。对于老年患者, 多推荐较为温和低毒的治疗策略。随着对B细胞肿瘤发病机制研究的深入，近年来MCL的治疗进展更多地体现在靶向药物的开发与应用方面，同时针对如何提高一线治疗后缓解深度和延长缓解时间也在探索中。Vincent Ribrag等人证实了来那度胺联合利妥昔单抗在MCL患者维持治疗的效果，可显著改善PFS，但并未改善OS，且相比于利妥昔单抗单药维持治疗毒性更大。目前，VR-CAP和BR可作为不适合强化治疗的老年初诊MCL患者的标准治疗方案。Linfomi研究表明R-BAC方案在初治老年MCL患者中显示出持久的疗效，即使未维持治疗，随访7年中位 OS 也超过 60%，显著改善了老年MCL患者预后。这一系列研究表明部分患者可能通过最佳的一线治疗方案被治愈，并可能挑战 MCL无化疗治疗策略。同时大量新药联合免疫化疗在一线MCL的疗效及安全性也正在探索中。
过去对于R/R MCL可能会选择强化疗或异基因移植等方案，而BTKi的出现明显改善了R/R MCL疗效，但仍有部分患者因耐药和不良事件导致治疗失败。这类患者在临床用药的选择少之又少。Glofitamab是一种新型双特异性抗体，具有新颖的2：1结构，与B细胞CD20双价结合同时与T细胞CD3单价结合，诱导T细胞的激活和针对肿瘤细胞的免疫反应，从而实现抗肿瘤效应。前期有体外研究结果显示，这种新型双特异性抗体与其他1:1构型的双特异性抗体相比具有更高的体外活性。在首次接受Glofitamab治疗的前7天予以奥妥珠单抗预治疗（Gpt），可耗竭外周血和组织内的B细胞，以减轻严重的细胞因子释放综合征（CRS）。Tycel Phillips等人的研究证明了奥妥珠单抗预治疗（Gpt）后再给予Glofitamab在R/R MCL患者（大多数为BTKi治疗失败者）中具有较高反应率，且安全性较好。目前，MCL仍不可治愈，未来，我们期待R/R MCL患者拥有更多更佳的治疗选择。
[1]https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper149600.html
[2]https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper153364.html
[3]https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper148949.html
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