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上尿路尿路上皮癌（UTUC）是一种相对少见的、高度异质性、具有高复发率和进展率的侵袭性恶性肿瘤，包括肾盂癌和输尿管癌，与膀胱癌同属尿路上皮癌。在欧美人群中，UTUC约占所有尿路上皮癌(UC)的5%～10%[1]。而我国这一比例更高，约占尿路上皮癌的9.3%～29.9%，平均17.9%[2]。60%的UTUC 患者就诊时已为肌层浸润性疾病，疾病进展快、侵袭性强、预后较差[3,4]，UTUC的临床诊疗存在巨大挑战。
四川大学华西医院泌尿外科副教授
四川大学医学博士，加拿大西安大略大学理学博士
四川省医师协会泌尿外科医师分会副主任委员
中国抗癌协会泌尿外科分会青年委员
中国研究性医院学会泌尿外科专业委员会青年委员
四川省生殖医学专业委员会青年委员
四川省医师协会机器人和人工智能医师分会委员
负责国家自然科学基金青年基金一项
参与中华医学会泌尿外科指南编写及医师协会专家共识编写
主编专著一部，参编五部
在国际国内期刊发表论文数十篇
虽然UTUC与膀胱尿路上皮癌（UBC）有许多共同的临床病理特征，但在基因层面，您认为两者有何异同？
鲍一歌教授：UTUC和UBC虽然同属尿路上皮癌，但两者在基因层面上仍然具有不可忽视的区别。国外数据显示散发性的UTUC中腔面型肿瘤比例较UBC高，且FGFR3突变比例更高。两种特殊类型的UTUC其基因突变也具有各自特点：在Lynch综合征相关UTUC中，肿瘤的整体突变负荷和微卫星不稳定程度更高。而在马兜铃酸相关性UTUC中，肿瘤的整体突变负荷更高、APOBEC相关突变更常见。此外，2019年ASCO会议上发表的一项报道指出，UTUC较UBC整体MSI-H比例更高，同年美国外科病理学杂志上发表的文章同样指出，约9%的UTUC存在错配修复基因MMR的缺失，而UBC肿瘤这一比例仅占1%。以上数据提示，与UBC相比，UTUC的基因突变具有自身的独特性[5,6]。
AA = 马兜铃酸；HG = 高级别；LG = 低级别；LS = Lynch 综合征；mod. = 修饰；MSI = 微卫星不稳定性；mut = 突变；RTK = 受体酪氨酸激酶；UTUC = 上尿路上皮癌
目前转移性UTUC的系统治疗上基本参考UBC，您认为UTUC治疗与UBC治疗相比有无其特殊性？
鲍一歌教授：目前，无论是EAU指南、NCCN指南、CUA或CSCO指南，转移性UTUC与转移性UBC的治疗方案基本一致。其主要原因是目前单独针对转移性UTUC治疗方案的临床研究非常稀少，大部分UTUC治疗与UBC治疗同时包含于UC治疗的临床研究，且UTUC比例一般较低，并不能完全体现出mUTUC与mUBC系统治疗上的差异。
各指南推荐方案参考的临床研究中UTUC比例及有无单独的UTUC亚组情况如下[7-11]：
mUTUC的一线治疗方案
mUTUC二线治疗方案
目前无高级别证据显示晚期UTUC和UBC对免疫检查点抑制剂(ICI)的疗效有差异。在多项UC的晚期二线免疫治疗的临床研究中分析发现:UTUC入组比例总体低，晚期UTUC免疫治疗仍然是有效的，只是ORR从数值上看稍低于下尿路尿路上皮癌（LTUC）。
进一步对目前mUC免疫治疗研究中有UTUC亚组的疗效进行总结如下：
1）2021年ASCO更新的JAVELIN Bladder100一线化疗后免疫维持方案的亚组分析，虽然没有观察到上尿路和下尿路的显著性差异，但是一线化疗后维持免疫治疗效果下尿路略优于上尿路[12]；
2）IMvigor130研究的UTUC亚组（UTUC占比27.6%）分析：IMvigor130是首个证明免疫检查点抑制剂联合化疗在一线mUC中PFS结果优于标准治疗的研究，这是目前为止唯一一个大Ⅲ期随机对照研究单独分析UTUC亚组的数据报道[13]；
研究结果可以看到免疫联合化疗治疗UTUC患者可以获得显著的PFS和OS的改善，且客观缓解率能达到50%，CR率13%；，且与下尿路的疗效相近。
3) Atezo单抗治疗尿路上皮癌患者—单臂国际SAUL研究在局部晚期/转移性尿路上皮癌治疗中的UTUC亚组分析的数据报道：SAUL研究招募了更广泛的患者群体，更能代表真实世界数据，显示出一致的疗效和安全性，并且是迄今为止用Atezo治疗尿路上皮癌的最大的患者数据集。
截止到资料截止日（2018.9.16），疗效结果：UTUC和UBC mOS和1年OS率基本相当，mOS UTUC 8.3m ，UBC 8.8m, 1年OS率相当UTUC 42% ， UBC 41%。
虽然关于mUC系统治疗的临床研究通常把mUBC和mUTUC作为一个整体进行探讨， 但在生物学行为和治疗预后方面二者存在差异：
一方面，晚期UTUC的整体预后可能与晚期UBC的预后存在差异。mUTUC往往早期症状更少、起病更隐匿，就诊时分期更晚[14]。对于局部进展性和转移性阶段而言，即使是处于相同的分期，UTUC患者也比UBC的患者预后更差。mUTUC较mUBC更容易出现变异组织学类型的肿瘤，而当同样存在变异组织学类型肿瘤时，mUTUC同样预后更差 [15]。此外，mUTUC较mUC更容易出现肺转移、肝转移，这可能与腹膜后及盆腔的淋巴引流途径存在差异有关[16]。
另一方面，晚期UTUC和UBC对于治疗的反应同样存在差异。例如在JAVELIN Bladder 100研究中，可以发现mUTUC在接受化疗-免疫的序贯治疗时，其PFS和OS均不如UBC，可能与mUTUC亚组样本量较低有关。
对于局部进展期UTUC的围术期系统治疗，目前尚存一定的争议，您如何看待这种现状和困境？
鲍一歌教授：UTUC围手术期的系统治疗是不可或缺的环节。UTUC更易出现远处转移[17]，且肌层浸润性T2及以上分期，淋巴结转移高危UTUC患者术后复发和转移的风险高，这些高危高风险UTUC患者围手术期系统治疗是非常必要且有价值的。
UTUC的新辅助治疗：
目前，新辅助治疗逐渐应用于UTUC，因为术前双肾的耐受性要好于术后的孤立肾，几乎可以达到标准剂量的化疗。但是UTUC新辅助化疗既往小样本研究中UTUC的pCR率总体较低[18]，且术后由于肾功能下降，大概1/5~1/4的患者不能耐受或需要减剂量化疗，这是免疫治疗在UTUC的机遇。
UTUC有一些新辅助免疫研究正在进行中，但目前结果未能尽如人意。2021年悄无声息新发表的UTUC新辅助免疫PURE-02研究[19]可以说是惨淡收场，但仍有一些UTUC的新辅助免疫或联合的研究正在进行中，期待这些数据将来能够更好的指导UTUC系统治疗。
UTUC辅助治疗：
UTUC辅助化疗：2018年首次报道的POUT研究是目前为止UTUC围手术期治疗中证据级别最高的一项临床研究：术后接受吉西他滨联合铂类的辅助化疗，与等待观察相比，显著改善了PFS，这奠定了化疗用于高危患者术后辅助治疗的循证医学证据，UTUC辅助化疗各指南均有推荐： 高危UTUT患者若肾功能可耐受，则推荐辅助化疗。
UTUC辅助免疫：现阶段免疫治疗高速发展，但目前没有专门针对UTUC免疫治疗与化疗的临床研究。UC领域唯一有结果的两个Ⅲ期辅助免疫的研究结果：Imvigor 010和checkmate 274，其中Imvigor 010是阴性结果，而CheckMate274是首个达到主要终点的辅助IO研究。
分析两个研究的基线信息：CheckMate274入组的UTUC比例较高（010研究UTUC入组患者比例极低7% vs CheckMate274入组的UTUC比例较高 21%），TNM分期基线展示不同；两个研究基线信息无显著差异；从这两个样本量均不多的UTUC亚组分析中可得知UTUC似乎不如UBC辅助免疫治疗疗效好。
总体来说，辅助免疫治疗在肾功能不全或不能耐受化疗的UTUC迎来了机遇，但也面临极大挑战：010的失败，274的成功，路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。高危UTUC辅助免疫前景如何？UTUC辅助化疗POUT取得了成功，并成功写入指南。未来辅助免疫治疗战胜含铂化疗，尚需大样本的临床研究进行证实。
据流行病学资料显示，中国UTUC发病率远高于国外，您如何看待中国UTUC的未来？
鲍一歌教授：中国的UTUC和国外有很大区别：中国UTUC比例更高17.9%[2]，高于全球的5~10%；中国部分地区女性病例比例高，甚至高于男性；同时中国UTUC具有独特的分子分型比例：华西及北大的测序结果显示中国UTUC基底型比例更高，基因突变频率也与西方研究存在较为显著的差异；在致病因素方面，我国很多UTUC患者与含马兜铃酸的部分中草药相关，美国UTUC更多的是遗传学疾病相关的Lynch 综合征。
中国UTUC人群在流行病学、致病因素和基因层面均具有其独特性，随着目前国产越来越多新型药物的出现，更多的药物组合可供选择，中国研究将可能在UTUC实现弯道超越。
总结
1. 目前mUTUC的研究多合并在mUBC研究中，但mUTUC应有更多独立研究。
2. 以POUT研究为代表的UTUC围手术期系统治疗显示了其价值，但效果尤其是围手术期免疫治疗似乎不如UBC。
3. UTUC是中国的特色疾病，相信中国创新新药研究的加入将会带来更加广阔的天地。
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