WE TALK中西对话第四季
WE TALK简介：WE TALK是West East Top ALK的简要表达。主旨是通过全球对话的形式探讨ALK领域的热点话题，在全球专家思想碰撞交流中探索更优的治疗方案，形成ALK领域学术探讨的全新格局。
随着精准治疗的发展，靶向药物种类增多，覆盖的适应证亦更加广泛。ALK抑制剂使晚期ALK阳性NSCLC患者中位生存时间突破5年，如何进一步优化患者治疗，实现真正的慢病化，成为目前临床中的热点。我国首个自主研发的ALK抑制剂恩沙替尼已经在中国正式获批上市，其一线治疗的Ⅲ期eXalt3研究数据显示，恩沙替尼治疗初治ALK阳性晚期NSCLC的疗效显著优于克唑替尼。香港中文大学Tony Mok教授和广州医科大学附属第一医院梁文华教授在本期WE TALK中就ALK阳性非小细胞肺癌患者的二线治疗、颅内病灶控制等问题进行了深入探讨。
WE TALK第四季嘉宾阵容
临床肿瘤学系主任
ASCO会员（FASCO）
ASCO董事会成员（2018年6月-2022年5月）
国际肺癌研究协会（IASLC）前任主席
Expertise：
Professor Tony Mok focuses on biomarker and molecular targeted therapy in lung cancer. He co-founded the Lung Cancer Research Group, and has led multiple multi-national studies that help establish the global standard on personalized medicine for lung cancer
副主任医师/副教授/博导 国家优青基金获得者 青年珠江学者 广东杰出青年医学人才
广州医科大学附属第一医院（国家呼吸医学中心） 胸部肿瘤科
广州呼吸健康研究院院长助理（何建行教授）
广东省胸部疾病学会秘书长及免疫治疗专委会主委，广东医学会精准分会副主委
呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长、国家呼吸医学中心办公室主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员，NSCLC专委会、肺癌指南专家组成员
Transl Lung Cancer Res副主编 (IF 6.5)，J Thorac Dis及Ann Transl Med编委
毕业于中山大学临床医学八年制本博连读（导师：张力教授），2014届优秀毕业生。主要从事肺癌的综合诊疗及临床转化研究。至今已发表SCI论文190余篇，30分以上9篇，10分以上27篇，累计总影响因子1500+分，总被引次数27000+，H指数34，其中第一/通讯作者135篇，包括：J Clin Oncol (IF 44.5, 两篇), BMJ (IF 39.9), Lancet Oncol, J Thorac Oncol, J Clin Invest, Chest等杂志。多次于ASCO，ESMO，WCLC等重要国际学术会议作大会发言（7次）或壁报展示，ASCO Merit Award获得者（国内首位四大肺癌学术会议获奖全满贯）。担任BMJ, Lung Cancer等多本SCI杂志审稿人。主持国自然面上/青年、广州市重点专项等。作为PI或sub-PI主持全国多中心临床研究5项。国家科技进步二等奖、中华医学科技奖一等奖完成人之一。获人民网‘国之名医’，CSCO全国35位最具潜力青年肿瘤医师，2020年阿里达摩院青橙奖。
Topic 1 ALK阳性脑转移患者的肿瘤生物学特性及放疗选择
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梁文华教授：合并脑转移的ALK阳性患者的肿瘤生物学行为大概具备哪些特性？
Tony Mok教授：系列研究已经证实，ALK阳性患者在就诊时以及整个生命周期中，分别约有20%~50%的患者会出现脑转移。临床较难回答会有多少比例的患者死于脑转移，因为如果患者存在多个脑转移病灶，则控制难度大，而若是单个、小尺寸的脑转移，则通过局部放疗就可以得到控制，避免死亡。
梁文华教授：ALK阳性脑转移患者的放疗方式应该如何选择？
Tony Mok教授：相对于其他驱动基因突变，ALK阳性并非是放射抵抗性基因类型，同时在治疗上可能更大的挑战是需要对不同部位脑转移患者给予精准放疗。个人不建议进行全脑放疗，因为ALK阳性患者在治疗后的5年生存率会超过60％，脑功能是否健全对患者的生活质量及生存时间都具有重大意义。
Topic 2 第二代的ALK-TKI具备更好的脑转移控制能力
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梁文华教授：由于血脑屏障的存在，使脑转移治疗药物的疗效会由于脑部浓度不足而受到影响。那么，在ALK阳性患者二线治疗时可能会伴随脑转移发生比例增加的情况下，选择ALK抑制剂时，您是否会选择对脑转移治疗更具优势的药物？
Tony Mok教授：目前国际共识是第一代TKI类药物不足以穿越血脑屏障，而第二代有四种药物可供选择，分别是塞瑞替尼、布加替尼、阿来替尼、恩沙替尼。其中，恩沙替尼已经在国内获批。不同临床试验中，所有的二代ALK-TKI对脑转移的控制都非常好，只是个别药物由于胃肠道毒性的限制，使其在临床应用时的疗效受限。总之，不论是一线治疗还是二线治疗，二代ALK-TKI都是非常重要的选择。
梁文华教授：在脑转移控制问题上，二代ALK-TKI优于一代ALK-TKI的原因是什么？
Tony Mok教授：个人认为是第二代药物的分子结构使细胞膜表面的P糖蛋白更容易与之结合，让药物可以穿过血脑屏障。
梁文华教授：二代ALK-TKI恩沙替尼的研发历程以及目前在国际上的获批情况是怎样的呢？
Tony Mok教授：恩沙替尼最开始是在美国进行研发，在后续的国际Ⅲ期临床研究中，中国参与较多。国际上在进行恩沙替尼审批时，会像其他二代ALK－TKI同等对待。
Topic 3 恩沙替尼具备更优的脑转移控制率
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梁文华教授：恩沙替尼在临床研究中的疗效数据非常优异，使其在国内基于单臂研究结果就获批了适应证， eXalt3研究公开的数据已经于2021年9月发布于JAMA Oncology上。研究结果显示，12个月治疗意向人群（ITT）中，恩沙替尼组脑部病灶发生率仅为4.2%，而克唑替尼组有23.9%，这是否说明恩沙替尼对脑部病灶的控制疗效较优呢？
Tony Mok教授：在ALEX研究中，基线无中枢转移的患者采用阿来替尼治疗12个月，中枢转移发生率显著低于克唑替尼（4.6% vs 31.5%）。在eXalt3研究中，ITT人群治疗12个月，恩沙替尼组患者的脑部病灶发生率仅为4.2%。虽然，不能将不同研究中的此数据进行直接比较。但是二代ALK-TKI，不论是阿来替尼、恩沙替尼还是布加替尼，对脑转移控制均较好。
Topic 4 恩沙替尼进入一线治疗是时间问题
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梁文华教授：通过Tony Mok教授的介绍，我们知道二代ALK-TKI对于脑转移患者病情的控制优于一代ALK-TKI克唑替尼。目前，国内恩沙替尼主要获批用于二线治疗，即克唑替尼或化疗失败之后的治疗。不过，恩沙替尼现在也在进行一线的临床试验，那么，未来恩沙替尼是否会成为一线治疗的主流？
Tony Mok教授： eXalt3研究是中国医生参与的国际多中心双盲随机对照的Ⅲ期临床研究，而且其数据与ALEX研究等优秀的一线临床研究数据相似，目前阿来替尼已进入一线使用，而恩沙替尼却只能在二线使用，这个可能与中国的药品审批政策相关所以，我认为恩沙替尼将来进入一线只是时间问题。
Topic 5 ALK-TKI联合治疗展望
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梁文华教授：在进行一线治疗选择时，应进行综合考量。在此，想请教Tony Mok教授关于联合治疗的问题，您觉得在ALK-TKI单药治疗已经能获得所有TKI类药物最长总生存（OS）的前提下，需要如EGFR-TKI一样与抗血管药物、化疗药物联合治疗吗？
Tony Mok教授：迄今为止，EGFR-TKI在临床中已经使用近15年，并进行了不同的化疗联合治疗的尝试，但是获益甚微。就我个人诊疗经验而言，在一线治疗时还是会选择单药EGFR-TKI，毕竟EGFR-TKI与化疗的联合，增加了患者的毒性。绝大多数患者使用单药EGFR-TKI即可，不过，小部分的患者进行EGFR-TKI与化疗的联合可能会带来获益。只是如何筛选这部分患者成为目前的一个问题，如微小残留病灶检测可能有用。如果患者在TKI治疗之后，还能找到突变的驱动基因，那么，此时使用联合治疗就可能获益。值得注意的是，在ALK阳性患者中，使用联合治疗的可能性不高，毕竟此类患者人数偏少，而且，驱动基因突变的差异小。当然，针对ALK阳性可以考虑进行该方面的研究，但是困难较大。
梁文华教授总结
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梁文华教授总结：感谢Tony Mok教授的分享，Tony Mok教授对于ALK阳性患者的治疗提供了诸多信息。
其一，ALK阳性患者的脑转移发生率高，即使就诊时已经约有40%的患者出现脑转移，并且随着病程的进展，比例会逐渐增加，最终超过50%。因此，为了避免患者因脑转移而危及生命，我们需要对ALK阳性患者进行积极随访，监测脑转移灶进展情况，以便及时干预；
其次，放疗在脑转移的治疗中具备一定的价值，但是，考虑到ALK阳性患者的生存期长，为了避免脑功能受损，不建议进行全脑放疗，尽可能选择精准放疗；
其三，在脑转移患者TKI治疗药物选择方面，由于二、三代药物能够更好地通过P-糖蛋白转运到颅内，使得脑脊液的浓度更高，因此，对于脑转移的控制力度优于一代；
其四，通过前期研究，恩沙替尼已经获得国内二线治疗的适应证，而Tony Mok教授认为恩沙替尼可以进入一线应用，虽然国内审批尚需要时间，不过现有证据已经证实，恩沙替尼完全可以在一线和二线治疗中使用；
其五，在临床实践过程中，进行二、三TKI药物的选择时，需要进行价格、全程治疗的综合的考量；
其六，在联合治疗方面，Tony Mok教授认为驱动基因阳性患者，需要接受联合治疗的患者比例并不高，而且，ALK阳性的患者比例少、位点相应分散也很难进行相应的临床试验，因此，对于此类患者的联合治疗尚处于猜想阶段。
总之，恩沙替尼作为一个强效的二代TKI，不论是在一线、二线以及全程管理上都颇具优势，而且也具备相应的临床证据支持。如今，ALK-TKI家族加入了恩沙替尼之后，患者的选择会更多，最终获益也会更大，希望今天的交流能对大家有所帮助。
排版编辑：Phoebe
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