【南昌大学第一附属医院肿瘤医学中心】系肿瘤资讯与南昌大学第一附属医院肿瘤医学中心（以下称为“中心”）合作开展的系列专栏。本栏目将由中心陆续呈现具有代表性的MDT病例，推广肿瘤规范化诊疗理念，与时俱进，并与全国同道共同学习，相互促进，以提高临床医生诊疗水平，最终造福更多肿瘤患者。本期分享一例罕见EGFR EXON7 P.T263P突变肺腺癌患者经联合靶向治疗生存期显著延长的病例。
病史介绍
姜某某，女性，61岁，2020年7月因“头痛头晕1周余伴干咳3日”卒中样起病入我院，既往无吸烟饮酒史。查体：意识尚清晰，左肺呼吸音粗，双侧锁骨上窝可触及肿大淋巴结。血常规、肝肾功能正常，肿瘤标志物: CEA 15.9，CA-125 135.7 。颅脑MRI：右侧顶叶占位性病变，考虑为脑转移瘤。2020-07-21胸腹部螺旋CT（平扫）：1左肺上叶团块状3.5cm×5.1cm占位影，考虑肺Ca。2左腋窝，两锁骨上窝，左肺门及纵隔多发肿大淋巴结，考虑转移性淋巴结肿大。3左肺下叶感染性病变，建议治疗后复查。4两肺多发小结节，建议定期随访。5心包少许积液。6肝内多发小圆形低密度影，拟囊性变，大部分为囊肿可能，建议增强进一步检查。7盆腔少量积液。
2020-07-23行左锁骨上淋巴结细针穿刺病理示：转移性腺癌。(血液+小panel)基因检测示EGFR Exon21 p.L858R ，TP53（+）。
2020-07-24全身骨扫描示：左侧耻骨代谢增高，骨转移暂不能除外。
病理报告
基因检测报告
诊断：
肺腺癌IV期 脑转移 骨转移 （双侧）锁骨上淋巴结转移。
一线方案选择
根据CSCO治疗指南，一线应采用化疗结合靶向治疗。但因患者脑部症状明显，予甘露醇尚不能缓解。2020-07-30行脑转移瘤放射治疗10次。患者家属因患者精神状况差拒绝化疗，2020-08-03开始口服奥西替尼单药治疗。
疗效评价
2020-08-31，患者因干咳伴背部隐痛症状加重返院。复查胸部CT：对比7-24片，1左肺上叶软组织密度影（4.1×6.2 cm)，考虑肺CA,较前范围增大，两肺多发小结节，较前增多，拟为转移，两肺小叶间隔增厚，较前加重，拟为癌性淋巴管炎，请结合临床。2左腋窝，两锁骨上窝，左肺门及纵隔多发淋巴结转移，较前大致相仿。3心包少许积液，两侧胸腔少许积液，较前教增多。4所示肝内稍低密度灶，部分较前新增，建议行进一步检查。疗效评价：PD（Progression Disease，疾病进展）。
二线方案选择
2020-09-03取肺活检并重新送检基因检测，并行化疗，方案：恩度210mg+培美700mg+洛铂40mg。后病理报告提示：浸润性腺癌。免疫组化示： CK(3+), EMA(3+), Vimentin(弱+），Ki-67（60%）, TTF-1(3+), NapsinA(+), CK7(3+), P40(-), P63(弱+）, CK5/6(弱+), CD56(-), CgA(-), Syn(-)。
（组织+大panel)基因检测报告示，EGFR EXON7 P.T263P 突变丰度20.17%， MET拷贝数增加 拷贝数6 ，EXON21,P.L858R 突变丰度19.14%，TP53，PD-L1阳性（TPS=90%.CPS=90) 突变负荷 中5.03muts/mb（低于67%的肺癌患者），微卫星稳定（MSS)。
查询相关文献表明EGFR p.T263P变异指第263位编码子的苏氨酸突变为脯氨酸，是一种罕见的EGFR胞外区突变，可导致EGFR磷酸化水平和细胞转化能力增强，通常见于神经胶质瘤。研究显示，携带T263P变异的Ba/F3细胞对厄洛替尼敏感。根据TATTON研究显示，当EGFR常见突变出现MET扩增时，应联用MET抑制剂，以抑制两条通路。2020-9-10改口服厄洛替尼100mg qd+卡马替尼200mg bid.，同时行化疗，方案：培美700mg+洛铂40mg。
疗效评价
患者已行2程化疗，并口服厄洛替尼+卡马替尼1月，2020-10-10行胸部平扫示：1左肺上叶软组织结节影（2.9×2.1cm），较前范围缩小，两肺多发小结节，较前相仿，两肺小叶间隔增厚，较前减轻，请结合临床。2左腋窝，两侧锁骨区，左肺门及纵隔多发淋巴结，较前明显缩小。3心包少许积液，较前有所吸收4所示肝内稍低密度灶，右侧肾上腺软组织影，提示转移瘤，建议腹部检查分析。
疗效评价：PR（Partial Response,部分缓解）。2020-9-26患者在行第二次化疗后出现II度胃肠道反应，III度骨髓抑制（WBC 1.9×10^9/L)，拒绝继续化疗，遂继续口服两种靶向药维持治疗。
2020-11-18头颅MRI示：与2020-10-10日老片对比，原右顶叶病灶基本消失，头颅MRI增强未见明显异常信号影。2020-11-17胸部增强，腹部平扫示：对比2020-10-16老片：1左肺上叶软组织密度影，（1.6×2.5cm)较前稍减小，周围癌性淋巴管炎范围较前缩小，纵隔内多发肿大淋巴结，较前稍减小，强化程度减低，请结合临床，随诊复查。2左肺下叶局部支气管扩张，右下叶斑片状磨玻璃密度影，拟炎性病灶，均较前相仿。3心包腔少量积液，较前相仿。
后续定期复查，患者头部转移灶已消失，肺部病灶持续缩小。至2021-09-17患者复查尚未见复发转移，左肺上叶肿瘤病灶缩小至1.2×0.7cm，PFS（Progression-Free Survival)长达12月余。
总结
该患者是一位EGFR突变阳性的IV期肺腺癌患者，一线使用EGFR-TKI是标准治疗。但该患者在服用奥西替尼治疗一月后出现肿瘤进展，二次基因测序显示新增EGFR p.T263P变异和MET拷贝数增加。EGFR p.T263P（指第263位编码子的苏氨酸突变为脯氨酸），是一种罕见的EGFR胞外区(Extracellular domain,ECD)突变，EGFR胞外区（ECD）常与酪氨酸激酶区共存形成复合突变，特别是与L858R共存，可导致EGFR磷酸化水平和细胞转化能力增强，通常见于神经胶质瘤。研究显示，p.T263P有致瘤性,携带T263P变异的Ba/F3细胞对厄洛替尼敏感。
针对患者第二次基因检测出现的MET扩增是TKI获得性耐药的机制之一，应选用c-MET抑制剂（如卡马替尼，沃利替尼等）联合EGFR-TKI抑制（通常选择原来的TKI）两条通路，以解决耐药问题。目前TKI获得性耐药机制可分为四个类型：①出现耐药突变,如T790M突变；②旁路激活，如c-MET扩增；③表型改变,如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化(epithelial to mesenchymal transformation, EMT) ；④下游信号通路激活，如BIM的多态性导致EGFR-TKI的原发耐药,通过MAPK1扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI的获得性耐药。总之，三代TKI药物出现耐药并不可怕，明确耐药的原因再合理用药才能解决药物耐药的困境，提高患者生存质量。
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