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陈凯教授：免疫治疗为肺癌患者带来新曙光，相关生物标志物、联合治疗方案正在持续探索｜第七届“江苏中青年肿瘤菁英紫金论坛”

2021年10月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

江苏省免疫学会转化医学分会第三届年会暨第七届“江苏中青年肿瘤菁英紫金论坛”本着传承学术经典，探讨专业前沿的主旨于2021年9月10~12日在江苏省南京市顺利召开。会议中，来自于不同领域的中青年医生与行业知名专家一起进行了丰富的学术探讨，通过不停的思想碰撞及大量经验分享，不仅了解了目前行业内的最新学术进展，而且学习了宝贵的临床诊疗经验。【肿瘤资讯】特邀大会执行主席、苏州大学附属第一医院陈凯教授针对肺癌领域免疫治疗的现状进行了学术分享，并对未来肺癌领域发展提出建议。

陈凯

主任医师、副教授、博士生导师

苏州大学附属一院肿瘤科主任、肿瘤学教研室主任（主持工作）

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会委员

江苏省医学会肿瘤学分会常委

苏州市医学会肿瘤学分会主任委员

江苏省医师协会内科医师分会委员

江苏省医师协会肿瘤MDT专委会委员

江苏省抗癌协会CMUP专委会副主任委员

江苏省免疫学会转化医学分会副主任委员

江苏省老年医学学会肿瘤学分会常委

江苏省抗癌协会理事

免疫治疗为肺癌患者带来新希望，但获益群体仍需扩大

陈凯教授：随着免疫治疗时代的到来，患者治疗缓解时间有所延长。通过免疫治疗达到PR或者CR的患者，两年生存率达77%，5年生存率达58%。可以说，免疫治疗为肺癌患者获得5年生存期带来了希望。但是，目前免疫治疗五年生存获益的群体还不是很大，临床治疗的下一步目标是扩大该群体。免疫治疗在将来可以与化疗、放疗、其他免疫治疗药物、靶向治疗药物等联合应用，以提高肺癌患者五年生存率，这也是肺癌治疗的希望所在。在未来实施个体化免疫治疗的情况下，很多患者可能有被治愈的希望。

预测免疫治疗疗效的生物标志物筛查现状与新探索

陈凯教授：随着近10年临床数据以及经验的积累，在预测免疫治疗疗效的生物标记物筛查方面取得了一些进展，而且这些循证医学证据从某种程度上能够为临床治疗提供一定的参考。

一、免疫标记物筛查，包括PD-L1、TMB以及Msi-H在内的三个与临床免疫治疗疗效预测密切相关的标记物。

PD-L1：对于PD-L1而言，目前公认的高表达人群为肿瘤细胞表面PD-L1表达水平≥50%以上或者肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）PD-L1表达水平≥10%。以晚期非小细胞肺癌为例，这部分患者即便是接受单药帕博利珠单抗治疗，其有效率也在45%左右，而进一步的研究发现，在PD-L1≥50%的人群中，还可以进行细分，比如分为50%-89%与90%-100%这两个类别，而且表达水平越高，其有效率也越高，甚至可以达到60%以上。
TMB：对于肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)，尽管目前设定的截点值不一样，但是已有的文献似乎都倾向于认为，≥10个突变/兆碱基为TMB的最佳截点值。按此设定标准，在keynote-158研究中，高表达人群在整个实体瘤中的比例约为13%，临床上主要见于小细胞肺癌、阴道癌、肛门癌、宫颈癌、子宫内膜癌。相比于低表达患者而言，二线及以上治疗中接受帕博利珠单药的有效率为30%，而对照组则为6%。正是基于该项研究的结果，FDA于2020年6月16日正式发文将TMB≥个10突变/兆碱基作为预测免疫检查点治疗疗效的指标，至此，关于TMB作为预测免疫治疗疗效的标记物的合理性争论也算告一段落。
Msi-H/dMMR：这一标记物在整个实体瘤中的检测概率约为2.6%，在非小细胞肺癌中，其检测概率约为1%，临床主要见于子宫内膜癌、胆管癌、胃癌或者胃食管结合部腺癌、结直肠癌、胰腺癌、小肠癌等。对于高度微卫星不稳定/错配修复缺失的晚期肿瘤患者，即便是在后线治疗上，仅帕博利珠单抗单药的疗效也能达到30%左右，而一旦治疗线数提高到一线，其有效率甚至能够达到45%左右，这也就是为什么高度微卫星不稳定/错配修复缺失会在2017年成为有史以来第一个被FDA批准的不限瘤种的标记物的主要原因之一了。

因此，临床上对于经济条件允许的患者还是建议在治疗前进行包括PD-L1、TMB以及Msi-H/dMMR等在内的标记物的筛查，可能为方案的个体化制定提供合理的依据。

二、临床还有一些新的探索，包括：

1. 建立模型筛查。由于单一因素在预测疗效方面的作用有限，所以如果以这些基本临床特征为基础建立预测模型的话，很可能也有助于筛查免疫治疗的优势人群，这也就是当今免疫治疗isend评分模型（纳入因素为性别，体能评分状况，N/L比值等指标）的雏形。目前初步研究结果显示，Isend评分低（0分）的患者，相比于中（1-2分）以及高评分（3分以上）的患者，其接受免疫治疗从中获益更多。

2. 检测ctDNA清除动态水平，进行动态观察。尽管目前通过筛查血液中的ctDNA来诊断肿瘤还缺少有力的证据，但是，这一新技术或者手段用在检测疗效方面也可能具有一定的价值。比如在恶性黑色素瘤中，免疫治疗期间出现ctDNA清除的患者，其疗效要明显优于未出现清除的患者。

3. 免疫治疗生物标志物的探索及优化。目前指南推荐NSCLC患者行PD-L1、TMB检测。进入到免疫治疗时代，多项临床研究显示PD-L1可作为单药治疗预测标志物。不同于肿瘤克隆，肿瘤亚克隆是肿瘤异质性的重要表现。抗肿瘤治疗效果的关键在于肿瘤内亚克隆的存在与多样性。既往研究显示，肿瘤的克隆组成取决于不同基因的突变丰度，突变丰度高的基因更倾向于肿瘤克隆，而低突变丰度的基因更倾向于肿瘤亚克隆。证据提示，ctDNA丰度异质性可能导致bTMB无法准确预测免疫治疗的疗效。研究显示，校正血浆TMB，提高ctDNA突变丰度，实验组的有效率显著增加。这意味着TMB的优化可以改善患者生存获益。

肺癌免疫联合治疗研究如火如荼，期待未来更多新的联合方案

陈凯教授：世界肺癌大会（WCLC）迷你口头会议MA13将免疫治疗的探索焦点落在了关于“下一个免疫疗法组合”将会是什么的讨论上。以PD-(L)1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）开创了肿瘤免疫治疗的新时代，并由此改变了多种肿瘤的治疗格局，而多种疗法的联合用药是肿瘤免疫治疗时代的大势所趋。

目前，各种免疫治疗的排列组合方案正在进行如火如荼的研究，必将有力推动肿瘤治疗发展。目前WCLC公布了一些免疫联合的研究结果：

1. 免疫联合抗血管小分子：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期非鳞NSCLC，ORR为40.0%、DCR为 92.0%、mPFS为11.0个月、mOS尚未达到。

2. 双免疫联合三联激酶抑制剂：DCR为61%、mPFS为2.7个月、mOS为7.7个月。

3. 双免疫联合抗血管单克隆抗体：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗复发性NSCLC，ORR=12.5%、DCR为87.5%、mPFS为5.6个月、mOS为14.0个月。

4. 免疫（PD-L1）联合化疗：舒格利单抗+铂类化疗 VS 化疗治疗转移性NSCLC：12个月的 PFS 率为36.4% VS 14.8%，24个月的OS为47.1% VS 38.1%。

5. 免疫（PD-1）联合化疗：特瑞普利单抗+一线化疗 VS 化疗治疗晚期NSCLC：1年PFS率为32.6%VS 13.1%。

此外，陈凯教授还提出了四点未来研究发展方向的建议：

1. 通过对众多研究结果的分析，研究者们发现了一种锰免疗法，即锰离子联合PD-1抗体。该疗效的可行性在小鼠实验中已得到证实，期待未来能在临床上得以推广。为推动临床实践推广，解放军总医院韩为东教授开展了关于锰离子肿瘤治疗的Ⅰ期临床试验。结果显示，22例入组患者中有20例患者有效应答，总有效率高达90.9%。从众多研究试验中，可以发现锰对肿瘤免疫监视非常重要。锰离子能显著提高APC抗原递呈能力、促进CTL/NK细胞肿瘤浸润与活化细胞免疫、显著增强PD-1抗体疗效和激活无反应患者对PD-1抗体的反应。总而言之，将来锰免疗法会占据免疫治疗史上非常重要的地位。

2. 肿瘤免疫微环境的探索。嗜酸粒细胞在免疫治疗中占据重要地位，在免疫检查点抑制剂中，外周血中嗜酸粒细胞高的预后更佳，免疫浸润更强。嗜酸粒细胞在CAR-T细胞免疫治疗中，与CAR-T瘤内浸润有关；在外周血中，可作为生物标志物；在放疗中，可促进EOS瘤内浸润，招募CD8+T细胞。

3. 克服PD-1抗体耐药。将免疫“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤是克服耐药的关键，如研究新型免疫检测点抑制剂等。细胞因子(cytokines)是下一阶段肿瘤免疫疗法的重要方向。Cytokines能有效刺激效应细胞(CD8+T, Nk细胞)的增殖和激活；扩增激活的效应细胞能迁移到肿瘤和引流淋巴结，将肿瘤变“热”，并发挥抗肿瘤作用。

4. 此外，还有免疫联合DNA修复药物、免疫联合抗血管生成药物、免疫联合疫苗等。虽然目前这些研究数据不多，但是相信越来越多的新模式，将会在以后的肿瘤治疗中扮演重要的角色。

究数据不多，但是相信越来越多的新模式，将会在以后的肿瘤治疗中扮演重要的角色。

未来已来，期待临床中有更多的创新性研究，为临床研究打开不同的视角，为临床治疗提供更多的选择，为患者带来更多的临床获益。

责任编辑：Moon
排版编辑：熊凡