新药的引入明显提高了多发性骨髓瘤（MM）的疗效，但多数患者最终难以避免复发难治。本例患者为年轻高危MM，硼替佐米不能耐受，经诱导治疗达非常好的部分缓解（VGPR），但疾病短期内迅速进展，PFS1仅7个月。之后选择了以免疫调节剂来那度胺和抗CD30单抗的联合方案（DRD方案），很快获得VGPR，之后行造血干细胞移植，获得严格意义的完全缓解（sCR），后又接受原诱导方案的维持治疗，仍保持sCR。
首都医科大学附属北京朝阳医院
中国医药教育协会止血与血栓分会委员
主要研究领域：多发性骨髓瘤基础与临床相关研究
先后发表第一作者SCI文章3篇，中文核心期刊文章5篇，以第一作者身份发表国际会议壁报1篇，参与国家自然科学基金3项。
临床资料
基本情况
患者，男性，43岁，因右侧面颊部肿物起病，肿物大小5×7cm；
初诊资料：
血常规：Hb 115g/L, MCV 91fl, RET 1.7%；血涂片 浆细胞13%；
生化：Alb 37g/L, LDH 189U/L, Cr 78umol/L, β2-MG 6.1mg/L；
影像学：颅骨肿物，多发骨质破坏，未见病理性骨折；
病理：(骨髓)浆细胞骨髓瘤。肿物： 间变浆细胞，Ki-67 50%；
骨髓细胞学：幼稚浆细胞30.5%；
M蛋白：血M成分11.243g/L，IFE：IgG-λ(+)，尿λ轻链 1.655g/24h；
FISH：1q21扩增42.5%（拷贝数5）； IGH/MAF(+) 43%；
骨髓染色体：
51,XY,add(3)(q29),del(4)(q23),+8,add(14)(p11)×2,-15,del(16)(q12)×2,+17, +18,+19,+2mar[19]/46,XY[1]
MM预后基因：FAT4 存在一个突变；ATM 存在三个突变，预后差。
诊断
多发性骨髓瘤(IgGλ型) 髓外浆细胞瘤(间变浆细胞型)DS IIIA 期，ISS II 期，R-ISS III期
治疗过程
1、 既往治疗经过，见下图。
2、首次复发：2018年12月
患者ASCT前评估：
血常规：HGB 108g/L。血片：浆细胞偶见。
生化：LDH 360U/L, Cr 78umol/L。血β2-MG 7.34mg/L
骨穿：原幼浆占92.5%，其中原始浆细胞占5.5%，可见成片分布、双核、多核浆细胞。
M蛋白：血M成分2g/L，IFE：IgG-λ(+)，尿λ轻链 0.48g/24h；
影像学：多发骨质破坏，较前进展。
该患者经诱导治疗达VGPR，硼替佐米不能耐受，疾病短期内迅速进展，PFS1仅7个月。
3、复发后治疗：2019年1月9日，具体方案见下图。
该患者经DRD方案诱导治疗联合ASCT巩固、DRD维持治疗后，持续获得sCR，且PFS2超过19个月。
病例总结
虽然近年来新药不断临床应用，多发性骨髓瘤（MM）的疗效得到了明显提高，但复发/难治是几乎所有MM的最终结局，治疗面临巨大挑战。早期干预将疾病尽可能控制在持续缓解的状态，达到最终延长生存的目标。
对于复发／难治性MM的治疗，2020年V3版NCCN指南中推荐的优选两药方案为KD (twice weekly)、KD (weekly)，优选三药方案是蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及新型单克隆抗体药物相互联合组成的KRd、IRd、DVd、DRd等。而中国MM指南(2020)强调，对硼替佐米、来那度胺均耐药的患者，可考虑使用含达雷妥尤单抗的联合化疗，若在6个月以内复发，应尽量换用与复发前不同作用机制药物组成的方案。
2019年Blood[1]杂志发表了一项多中心、随机（1：1）、开放标签、活性药物对照的3期临床试验POLLUX研究，旨在比较DRd（达雷妥尤单抗、来那度胺、地塞米松）vs Rd（来那度胺、地塞米松）在复发／难治性MM中的疗效及安全性。结果显示，中位随访54.8个月，相较于ITT人群，接受DRd治疗的首次复发患者进一步延长PFS，复发死亡风险进一步降低；亚组分析显示，在硼替佐米难治性患者中，DRd治疗后和Rd治疗后的中位PFS分别为34.3 vs 11.3 个月。另外，研究数据显示，DRd对比Rd方案使复发／难治性MM的总缓解率(ORR)增高。本文患者为高危MM首次复发，硼替佐米不能耐受，因此其诱导治疗方案选择了DRD方案。4疗程后，该患者达到非常好的部分缓解（VGPR），之后行ASCT，获得严格意义的完全缓解（sCR）。另外，多研究已证实维持治疗在MM整体治疗中有重要的作用，特别是对于中高危的患者。NCCN指南推荐，无论移植患者还是非移植患者，首选来那度胺进行基础治疗，同时还包括硼替佐米、伊沙佐米等药物。鉴于该患者硼替佐米不耐受，诱导方案DRD疗效显著，因此维持治疗选用了DRD方案，患者持续sCR。
该病例证实，MM治疗须对首次复发进行有效干预，首次复发的治疗目标是达到最深缓解和更长生存，对于高危MM更应选择积极有效的治疗方案，应优先考虑新机制药物。在可以耐受的情况下，首次复发患者的治疗可选择含免疫调节剂来那度胺或抗CD30单抗达雷妥尤单抗联合地塞米松的3药联合方案如DRD，可能会克服MM异质性带来的治疗挑战。
[1] Dimopoulos MA, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: updated analysis of POLLUX.Blood (2019) 134 (Supplement_1): 1866
责任编辑：Amiee
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