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【淋巴瘤微课32】中国慢性淋巴细胞白血病特征性遗传学异常

2021年08月31日

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慢性淋巴细胞白血病细胞遗传学

易树华教授：尊敬的各位同道大家好，我是中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心的易树华大夫。

今天向大家介绍一项我们中心关于慢性淋巴细胞白血病细胞遗传学方面的工作，分以下部分向大家介绍：研究背景、研究方法，研究结果以及相关的结论。

研究背景

慢性淋巴细胞白血病是西方人群最常见的老年白血病发病率大概每年4.5~5/100000之间，而在东方人群中的发病率大概只有0.5/100000左右，是西方人群发病率1/10。中国大陆每年新发病例大概在7000~8000例之间。

慢性淋巴细胞白血病主要遗传学异常可以分为两个部分：第一部分是IGHV突变状态或者片段使用，第二部分就是基因突变。2020年ASH研究已经表明，不同的IGHV突变状态的病人基因突变谱是不一样的，提示这两群患者存在生物学行为的差异。细胞遗传学异常是慢性淋巴细胞白血病患者治疗方案选择的重要基础，我们可以根据IGHV突变状态以及TP53等基因的突变状态来决定患者不同的方案选择。研究我国慢性淋巴细胞白血病生物学异常或者细胞遗传学异常对于指导我国慢性淋巴细胞白血病方案选择尤其关键，我们前期研究集中在探索我国不同的IGHV片段使用以及突变状态。

与西方意大利人群比较，我国CLL患者的IGHV突变率要显著高于西方人群，在西方研究中IGHV突变率大概在50%之间，在中国人群当中IGHV突变高达67%，2/3的病人是突变型的IGHV。在IGHV片段使用方面，我们国家的CLL患者与西方人群比较也有显著的差别，西方人群更常使用V区1-69片段，中国人群这个片段使用的发生率非常低。中国慢性淋巴细胞白血病患者更常使用V4-34片段、V4-39、V3-37等其他片段。典型模式，中国患者与西方人群也存在显著的不同，中国患者更常使用典型模式8。

研究方法

为了进一步探索我国慢性淋巴细胞白血病的基因突变谱，我们设计的96基因的测序panel，对慢性淋巴细胞白血病进行深度的二代测序，对于高频突变的基因，在DNA和RNA水平进行Sanger法验证，对于有功能、有临床意义的突变基因进行了相关的机制研究。

首先我们看中国慢性淋巴细胞白血病的基因突变谱，对于初诊慢性淋巴细胞白血病患者MYD88基因突变发生率最高，高达13%。其次是ATM基因突变、TP53基因突变、SF3B1基因突变以及KMT2D突变。对于复发难治患者发生率最高的是TP53基因突变、 ATM基因突变、KMT2D基因突变以及NOTCH1基因突变，这些突变基因可以分为以下信号通路：

首先是表观遗传学异常，也就是KMT2D基因突变为主，其次是BCR信号通路、TP53介导的DNA 损伤信号通路、NOTCH信号通路以及RNA代谢相关相号通路。与西方的基因突变谱进行比较，我们国家KMT2D基因突变、MYD88基因突变发生率显著升高。MYD88基因突变在国外发展概率在2%~3% ，而我们国家高达13%。KMT2D基因突变在国外的发展概率在1%以下，在我们国家高达8%的发生概率。在西方人群发生率最高的SF3B1基因突变（21%），我们国家发生率大概在8%左右，这是有显著差异的几个高频突变基因。

KMT2D基因突变和MYD88基因突变是不是中国慢性淋巴细胞白血病特征性突变基因呢？我们联合分析了IGHV片段使用和基因突变的关系，发现KMT2D基因突变更常见于V4-34、V4-39片段使用的患者，也更强调以典型模式8使用的患者，MYD88基因突变更强调于IGHV突变型以及高频突变的患者，也更常见于片段使用VH3-7、VH3-23以及VH4-34的患者。IGHV片段VH3-7、VH4-34、VH4-39以及典型模式8是中国患者特有的IGHV片段使用，高频突变基因正好落在中国慢性淋巴细胞白血病特征性IGHV片段使用患者，提示我们部分中国慢性淋巴细胞白血病具有一定的细胞遗传学特点，这些基因突变有没有临床意义呢？

研究结果

预后分析发现KMT2D基因是PFS、OS以及TTT（治疗需要时间）的不良影响因素，ATM基因突变、TP53基因突变或者缺失同样是不良预后因素。MYD88基因突变在其他的淋巴瘤中发生率也很高，比如华氏巨球蛋白血症、弥漫大B细胞淋巴瘤。不同的基因突变位点在不同的淋巴瘤亚型当中发生率是不同的，比如L265P位点突变在华氏巨球蛋白血症发生率最高，在慢性淋巴细胞白血病中发生率最低，慢性淋巴细胞白血病中其他位点突变率更高，比如V217F位点突变率要显著高于华氏巨球蛋白血症以及弥漫大B细胞淋巴瘤。S243N位点在其他类型的淋巴瘤当中发生率更高。不同的突变位点的临床意义以及生存意义还值得进一步探索。

MYD88基因突变的患者有那些特征性的临床特征呢？分析发现IGHV突变型、高频突变在17p-、11q-病变的患者低发，男性比例更高，合并有单克隆的免疫球蛋白升高以及HBV感染的患者比较更高，包括HBV表面抗体阳性以及核心抗体阳性的患者，提示MYD88基因突变是某些抗原刺激下更容易发生或者HBV抗原刺激下，更加容易发生基因的突变。

各种细胞遗传学之间到底有没有关联性呢？交互性关联分析发现KMT2D基因突变与12三体以及FBXW7基因突变具有共同发生趋势，而MYD88基因突变与TP53突变或者缺失是互斥发生。NOTCH1基因突变与BRAF、CREBBP基因突变也共发生，基因共同发生可能会协同促进慢性淋巴细胞白血病的发生与发展。

基因突变对药物使用有没有影响呢，首先看KMT2D基因突变。首先分析了KMT2D的基因突变生物学意义，发现KMT2D基因突变的患者H3K4的甲基化水平更低，所以生理功能是正常模拟相似的。KMT2D基因是表观遗传调控基因。

基因功能如果缺失，对表观遗传药物的敏感性会不会发生变化呢？体外实验也发现KMT2D基因突变的患者，地西他滨表观遗传学调控药物更加敏感， IC 50更低。药物协同性分析发现，对于伴有KMT2D基因突变的患者表观遗传学药物与其他药物存之间存在一定的协同作用，比如与伊布替尼之间存在的药物协同作用。研究提示对于伴有KMT2D基因突变的患者表观遗传调控药物具有一定的应用价值。

研究结论

基于以上的研究结果，我们认为中国慢性淋巴细胞白血病患者存在一定的特征性的遗传背景，比如MYD88与KMT2D基因突变。此项结果是基于靶向测序panel判断的基础上，并不是基于全基因组的测序的基础。慢性淋巴细胞白血病可能还有其他的特定性的突变基因未被发掘，因此，值得我们进一步深入的探索。鉴于中国慢性淋巴细胞白血病患者临床特征以及个人特定的差异，我们应该积极的探索适合于中国慢性淋巴细胞白血病的个体化治疗方案策略。需要各单位互相协作，进行多中心研究。谢谢各位同道。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-哈德