欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）是最具影响力和权威性的全球顶级临床肿瘤会议之一。2021年ESMO大会将于9月16日~21日以全球虚拟网络会议的形式召开。本次会议上，新型PD-1单抗派安普利单抗作为国内创新药物代表之一，将在ESMO大会中以口头报告、壁报等形式展示其多项研究成果，从机制分析到临床试验，为头颈部鳞癌、鼻咽癌、肺癌等不同瘤种的治疗提供了新思路。
作用机制篇
派安普利单抗，一种Fc段经过结构改造去除效应功能的IgG1亚型PD-1单抗，具有独特的抗原表位和结合活性
研究题目：Penpulimab, an IgG1 anti-PD-1 antibody with Fc-engineering to eliminate effector functions and with unique epitope and binding properties
第一作者：中山康方生物医药有限公司 李百勇
通讯作者：中山康方生物医药有限公司 李百勇
目前已上市的PD-1单抗通常为IgG4亚型，其与Fc受体的结合及抗体CH3区域的不稳定性可能导致疗效和安全性的降低，如诱导巨噬细胞释放的IL-8和IL-6分别与免疫治疗预后不良及irAE相关。派安普利单抗是一种人源化IgG1亚型PD-1单抗，结构更加稳定，并且通过Fc段改造消除抗体依赖的细胞毒效应(ADCC)、抗体依赖的细胞吞噬效应(ADCP)和补体依赖的细胞毒效应(CDC)。
本研究阐述了派安普利单抗的作用机制，并入选了ESMO年会的口头报告。研究结果显示：1）派安普利单抗不与各类Fc受体或C1q蛋白结合，实现了Fc效应的沉默。与IgG4亚型PD-1单抗相比，派安普利单抗不会诱导巨噬细胞释放IL-6和IL-8。
2）晶体衍射分析显示派安普利单抗可以与人PD-1的N-58糖基化位点结合，这可以使得派安普利单抗与PD-1的解离更加缓慢。因此，与纳武利尤单抗(2.43E-04/s)和帕博利珠单抗(2.80E-04/s)相比，派安普利单抗(9.51E-05/s)显示出更慢的解离速率。
3）派安普利单抗可以促进淋巴细胞分泌更多的IL-2和IFN-γ，提示T细胞被强烈激活。
总体而言，派安普利单抗是一种Fc段经过改造的IgG1亚型PD-1单抗，去除了抗体Fc段介导的多种效应功能（包括ADCC、ADCP和CDC），减少了IL-6和IL-8的释放，并且通过持久阻断PD-1与PD-L1结合获得强大的T细胞激活活性。
临床研究篇
一、派安普利单抗联合安罗替尼治疗复发转移性头颈部鳞癌初显疗效
研究题目：Efficacy and safety of Penpulimab plus Anlotinib in recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma, a phase Ⅱ study
第一作者：中国医学科学院肿瘤医院 石远凯
通讯作者：中国医学科学院肿瘤医院 石远凯
研究背景：派安普利单抗作为一种新型PD-1单抗，完全消除了ADCC/ADCP/CDC效应。安罗替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和抑制肿瘤增殖的作用。Ⅱ期ALTN-AK105-II-01研究（NCT04203719）旨在探索派安普利单抗联合安罗替尼治疗多种进展期肿瘤的疗效和安全性。这里报道R/M HNSCC队列的初步结果。
研究方法：研究纳入未接受过抗血管生成治疗和免疫治疗的含铂化疗失败的R/M HNSCC患者。2020年6月10日~2021年4月28日，30例患者入组接受安罗替尼12 mg d1-14 Q3W+派安普利单抗200 mg d1 Q3W治疗，直至疾病进展或毒性不可接受。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点为疾病控制率（DCR）、反应持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。25例患者接受影像学评估。
研究结果：患者基线特征见表1。
表1 入组患者的基线特征
25例评估疗效的患者中，ORR为28%，DCR为88%（表2，图1）。中位PFS 9.76个月（图2）。
表2 肿瘤反应的疗效结局
图1 肿瘤最佳反应瀑布图
图2 PFS
TRAE发生率为93.3%，最常见的TRAE为甲状腺功能减退（33.3%）和高血压（26.7%）。3~4级TRAE发生率36.7%（11/30）（表3）。导致治疗中断的TRAE发生率3.3%（1/30），13.3%（4/30）的患者安罗替尼减量。
表3 3~4级TRAE
研究结论：派安普利单抗联合安罗替尼在标准一线化疗失败的R/M HNSCC患者中显示出极具前景的疗效，耐受性良好。有必要行进一步研究确认方案的有效性。
二、 派安普利单抗治疗二线以上化疗进展的鼻咽癌患者疗效引人瞩目
研究题目：A Phase Ⅱ study of the anti-programmed cell death-1 (PD-1) antibody Penpulimab in patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma (NPC) who had progressed after two or more lines of chemotherapy: updated results
第一作者：中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院） 陈晓钟
通讯作者：复旦大学肿瘤医院 胡超苏
研究背景：转移性鼻咽癌（NPC）是一种少见肿瘤，地理分布特征明显，在中国南方地区和东南亚高发。派安普利单抗在2线及以上治疗进展后的NPC患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性。这里报道中位随访时间增加5个月后的更新数据。
研究方法：这是一项多中心、单臂、开放标签研究，探索了派安普利单抗治疗转移性NPC的安全性和疗效（NCT03866967）。接受过≥2线治疗（包括含铂化疗）、未接受过免疫治疗的转移性NPC患者接受派安普利单抗200 mg Q2W治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要终点包括独立评审委员会（IRRC）基于RECIST v1.1评估的客观反应率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS），缓解持续时间（DoR），总生存期（OS）和安全性。
研究结果：130例患者入组，111例患者符合IRRC评估主要疗效终点人群定义。截止到2021年2月，中位随访时间14.7个月（范围 0.9~22.3）。ORR为29.7%，DCR 49.5%，中位至缓解时间1.84个月，中位DoR数据还不成熟。IRRC评估的中位PFS 3.65个月（95% CI：1.87~6.60，图3），中位OS 18.63个月【95% CI：14.09~不可评估（NE），图4】（表4）。
图3 PFS曲线
图4 OS曲线
表4 最佳反应疗效分析
130例患者纳入安全性分析。治疗相关不良事件（TRAE）发生率为69.2%，大多数为1~2级。发生率≥10%的TRAE包括甲状腺功能减退（30.0%）、贫血（13.1%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（12.3%）、丙氨酸氨基转移酶升高（10.8%）。≥3级TRAE发生率8.5%。药物相关严重不良事件（TR-SAE）发生率为6.9%，导致停药的TRAE发生率为3.1%。
研究结论：更新结果显示派安普利单抗在二线及以上治疗失败的转移性NPC患者中具有引人瞩目的疗效和良好安全性。
三、 派安普利单抗为基础的新辅助/辅助治疗可切除局部晚期NSCLC前景可期
研究题目：Penpulimab-based combination neoadjuvant/adjuvant therapy for patients with resectable locally advanced non-small cell lung cancer: a phase Ⅱ clinical study (ALTER-L043)
第一作者：天津市肿瘤医院 王长利
通讯作者：天津市肿瘤医院 王长利
研究背景：单独免疫治疗或联合化疗作为新辅助治疗已显示出令人鼓舞的效果。此外，PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成治疗在晚期NSCLC患者中也显示出良好的疗效。派安普利单抗是目前国内已上市的唯一一种Fc段经过结构改造的IgG1型抗PD-1单抗，安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在ALTER0303 Ⅲ期临床试验中显著改善晚期NSCLC患者的总生存期，是一种有临床前景的药物。本研究目的是评价派安普利单抗联合安罗替尼或化疗或两者共同使用，作为可切除局部晚期NSCLC患者的新辅助/辅助治疗的疗效和安全性。
研究方法：研究为多中心、随机、开放标签的Ⅱ期临床试验（NCT04846634）。研究纳入标准：18~70岁；ⅡB-ⅢB（N2）期NSCLC患者，驱动基因突变阴性；ECOG PS为 0-1；拟行肺叶切除术或全肺切除术患者，具有足够的器官功能和肺功能；既往未使用免疫检查点抑制剂或抗血管生成药物治疗。患者将随机以1:1:1的比例分为三组：派安普利单抗(200mg, iv, Q3W) 联合化疗治疗组、派安普利单抗 (200mg, iv, Q3W) 联合安罗替尼 (12mg, po, day 1-14, Q3W) 治疗组、派安普利单抗 (200mg, iv, Q3W) 联合化疗和安罗替尼(12mg, po, day 1-14, Q3W) 治疗组。术后辅助治疗为派安普利单抗（最多治疗1年）联合或不联合安罗替尼，直至疾病进展。
主要研究终点为主要病理缓解率（MPR）；次要研究终点为客观缓解率(ORR)、病理完全缓解率(pCR)、无事件生存率(EFS)、1年EFS、总生存率(OS)和安全性。
这项Ⅱ期临床研究（ALTER-L043）目前正在进行中，让我们一直关注并期待其研究结果。
小结
派安普利单抗作为我国自主研发的新型PD-1单抗，在抗肿瘤活性、安全性上具有独特优势。多项研究共同登上ESMO这个国际舞台，向全世界展示其最新成果。且不仅在头颈部鳞癌、鼻咽癌、肺癌领域，派安普利单抗目前还在肝癌、淋巴癌等领域开展着多项临床试验，让我们一起期待并关注这些研究的进展，共同谱写中国肿瘤治疗的新篇章。
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