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【2021 ESMO】WEE1抑制剂Adavosertib治疗TP53和RAS突变mCRC，PFS改善显著，安全性可耐受

2021年09月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会即于9月16~21日在线上召开，这是欧洲最具全球影响力的肿瘤学会议。本次大会上，一项探索TP53和RAS突变CRC治疗的研究被纳入口头汇报（382O），引发关注。

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研究背景

RAS突变转移性结直肠癌（mCRC）的预后仍然很差，且患者治疗选择有限。Adavosertib是首款WEE1激酶小分子抑制剂。研究者假设NDA复制过程中，携带RSA和TP53突变的mCRC对WEE1抑制剂的治疗较为敏感。

研究方法

新诊断为mCRC患者被纳入FOCUS4研究且检测TP53和RAS突变。携带两种突变的患者被随机按照2:1分到Adavosertib组和主动监测（AM）组。主要研究终点为无进展生存（PFS）。

研究结果

在2017年7月~2020年3月共718例患者入组FOCUS4研究，247例（34%）为RAS/TP53突变。69例（44例为Adavosertib组，25例为AM组）患者来自25所英国的医院，由于COVID-19和DMEC审查有效性数据后提前终止招募。

相较于AM，Adavosertib与PFS改善更为相关，中位PFS分别为3.61和1.87个月（HR=0.35, 95%CI 0.18~0.68，P=0.0022）。在预先设定的亚组分析中，

Adavosertib在左侧病灶的活性较右侧病灶更优HR分别为0.24（95%CI 0.11~0.51）vs 1.02（95%CI 0.41~2.56）（interaction P=0.043）。

Adavosertib的抗肿瘤活性仅限于KRAS 12/13突变，而非KRAS或NRAS其他突变（interaction P=0.01）。

Adavosertib组和AM组在总生存（OS）上均无明显改善，OS分别为14 vs 12.8个月（HR=0.92，95%CI 0.44~1.94，P=0.93）。但两组左侧病灶中位OS分别为14.1 vs 11.3个月（HR=0.37，95%CI 0.15~0.87），右侧病灶中位OS分别为6.5个月vs 15.5个月（HR=2.15，95%CI 0.72~6.43），interaction P=0.0047。

患者对于Adavosertib耐受性良好，3级以上毒性作用为腹泻（9%）、恶心（5%）、中性粒细胞减少症（7%）。

研究结论

在这项Ⅱ期随机研究中，Adavosertib较AM显示出较好潜力，对PFS改善更优，是RAS/TP53突变mCRC的可耐受的疗法。Adavosertib对左侧肿瘤的mCRC显示出更优的OS。但我们仍需进一步验证其疗效以满足更大的需求。

责任编辑：Yoly
排版编辑：Yoly