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默读经典|该来已来,将至未至—从KEYNOTE-177看结直肠癌免疫治疗未来

2021年09月01日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

本期专家

               
陈功
主任医师

中国临床肿瘤学会(CSCO)副秘书长、常务理事
亚洲临床肿瘤学联盟(FACO)副秘书长
2015-2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)学术委员会委员
CSCO青年专家委员会主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
中国抗癌协会大肠癌专业青年委员会副主任委员
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员
CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员、胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国研究型医院协会肿瘤MDT专委会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
美国临床肿瘤学会(ASCO )会员、欧洲肿瘤学会(ESMO)会员
广东省胃肠外科学会委员
2019年人民网及健康时报举行的第三届国之名医
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人
《NCCN直肠癌指南》中文版(人民卫生出版社出版)副主译
《中外胃肠外科杂志》编委;《癌症》、《中华医学》杂志英文版、《中华肿瘤杂志》特约审稿专家;
欧洲《Annals of Oncology》杂志结直肠癌中文版编委;美国《The Oncologist》杂志中文版编委
《新英格兰医学杂志》中文版《医学前沿》特约述评专家及编辑委员会委员
第一或通讯作者发表论文30余篇,SCI收录17篇,包括Dis colon & rectum, J Cancer Res Clin Oncol, Ann Oncol, Int J Colorectal Dis, BMC Cancer, British J Cancer, Plos ONE, Chinese Journal of Cancer, Scientific Report, Japanese Journal of Clinical Oncology, 中华医学杂志等。

点击观看陈功教授采访视频

请谈谈您对今年ASCO结直肠癌免疫治疗进展的总体看法?

陈功教授:从今年ASCO大会安排来看,包括口头报告和壁报讨论,在免疫治疗里面其实多为微卫星不稳定结直肠癌(MSI-H CRC)的研究。所以正如我们所说到的“该来已来,将至未至”,我们知道的都已经知道了,而我们还不知道的如微卫星稳定结直肠癌(MSS CRC)基本没有明显进展。在MSI-H CRC里面,除了最大的亮点KEYNOTE-177以外,还有几个值得关注的研究,就是我们国家的一些自主研发的产品在MSI-H晚期肠癌的二三线治疗研究,都有一些进步。今年整个肠癌的免疫治疗还处于平台期,我们都知道MSI-H CRC的治疗进展一路高歌猛进、攻城略地;而在MSS其实没看到大的突破。所以总的来说这个格局还是比较稳定。

KN-177最终OS结果未达到统计学差异,如何看待这一结果?这个结果是否影响PD-1一线用于MSI-H mCRC?

陈功教授:从临床研究的角度,确实OS没达到预设的P值,预设单侧α要小于0.0246才是阳性,而结果P值是0.0359,大于预设,所以从统计学的角度是拒绝接受OS帕博利珠单抗优于化疗。当然这个结果不影响这是一个成功的研究,因为我们当初预设的是双终点,即PFS和OS,不管哪个终点优于标准治疗,就是一个阳性的研究,所以从这个角度来说,这仍然还是一个阳性的研究。那么我们怎么看这个OS的问题呢?总的来说,这个研究两组病例,尤其是对照组,都比我们传统上任何一个晚期肠癌一线研究的OS都要长的。在免疫治疗以前,对于RAS双野生、左半晚期结肠癌一线治疗,化疗+西妥昔单抗是最好,在8040等研究中OS基本只达34个月,这已经是最好的数据。MSI-H晚期肠癌在没有免疫治疗以前,是生存率很差、恶性度更高的一群病人。在这个研究里面,两组病例,尤其对照组60%的病人交叉到免疫治疗,取得特别长的生存期。

第二点,OS这两条曲线到最后都还在往前走,两条曲线明显完全分开。ASCO会议口头汇报环节的主席Eng,MD安德森癌症中心女教授,代表观众问了Andre一个问题:很多人都会问OS统计学是阴性的,你怎么看?Andre教授说了一句很经典的话,他说统计学就是统计学,但是临床是临床。他提到IDEA研究,他也是其中的一个PI。IDEA研究结果2017年在美国ASCO全体大会汇报,当时全体哗然,为什么呢?因为3个月的辅助化疗对比6个月的辅助化疗,生存差异不到1%,但统计学认为这个研究没有达到非劣效,所以不接受研究是阳性的,认为是阴性的,但目前没有一个医生会把这个统计学结论拿来指导自己的临床实践。我觉得统计是要为临床服务的。KN-177中位生存对照组是36.7个月,研究组还没达到,而且两个曲线完全分开,从临床上是有意义的,就如IDEA研究一样。

今年的OS结果出来以后,我觉得有几个问题是要再次强调的。第一个问题,在帕博利珠单抗这一组病人进展以后接受化疗的比例非常低。这些病人如果进展了,PD-1单抗确实已经失败了,是不是应该接受标准治疗?现在KN-177的结果是约20%的病人接受了化疗或化疗加靶向。第二个问题,标准化疗组有40%病人是最终没有交叉,有60%病人是交叉过来接受免疫治疗的,其中36%是在研究内交叉,也就是在研究里面接受了帕博利珠单抗,另外24%病人是离开研究,接受研究以外的其他品种的PD-1或PD-L1抗体,原因是这个研究要求若交叉必须满足PS是两分以内。我们推测,可能有些病人在一线接受了标准治疗进展以后,他的身体状况已经达不到PS两分以内这个要求,所以研究里不能交叉到帕博利珠单抗组,好在这些病人离开研究以后使用其他PD-1抗体进行弥补了。但是还有40%的病人就一直都没有交叉,可能他在一线治疗过程中就去世了,或者体力状况已经差到根本不可能再去接受任何治疗。

注:NMPA批准帕博利珠单抗单药用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型,不可切除或转移性高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)结直肠癌(CRC)患者的一线治疗。默沙东不推荐任何形式的超适应症用药。

MSI-H CRC和MSS CRC都出现多种免疫联合治疗的进展,如何看待这些联合的探索?哪些组合更有前景?

陈功教授:首先,我觉得还是应该分人群。对于MSI-H人群,在联合的时候,还需要考虑联合的毒性,尤其是考虑到一旦病人免疫治疗得到应答以后,他的响应时间很长,所以还要考虑加了各种治疗以后对病人生活质量的影响。对一线治疗如果我们能够知道哪些病人是天然对PD-1单抗耐药的,当然是可以用联合疗法,问题是我们不知道。我们一开始没办法判断哪些病人在诊断正确的情况下是先天对PD-1单抗免疫治疗耐药。在不知道的情况下就给所有病人联合用药是不合理的。先天耐药的比例是比较少的。ASCO会议上也提到,比如说TMB低的病人,JAK突变的,β2M突变的,包括LOH杂合性缺失的,这些都有可能会影响到我们PD-1抗体的疗效,但这些任何一种模式都还没被证明。包括KRAS突变亚组,PFS看到确实PD-1单抗的优势不明显,但OS亚组分析显示这种劣势在减少。所以,对于MSI-H人群,我觉得免疫联合其它治疗是要比较慎重,因为没有更多临床研究证据。当然可能未来比较有前途的会是双免,即是免疫联合免疫,比如联合CTLA-4,如果这个药物可及以及对CTLA-4的毒性有比较好的把握的话,我觉得是可以考虑的,尤其是有一些小样本的研究表明,对一些KRAS或NRAS突变的病例,如果单药效果不好,联合上CTLA-4可能会好一些。

对于MSS人群,一定只能走联合,不管联合抗血管、联合化疗、联合小分子TKI、联合局部治疗等联合的模式,在过去的几年大家做了很多探索。现在看来最有前途的一个联合模式是TKI联合PD-1或PD-L1单抗。比如以REGONIVO为代表的这类研究层出不穷,如雨后春笋,慢慢大浪淘沙,这种模式能够有效的人大概15%左右,可能很难重复出REGONIVO最原始的33%有效率,目前基本上稳定在差不多10%-15%的病人能够对这种模式是有效的。所以总的来说,这种联合模式可能也不是我们攻克MSS的一个途径。我觉得未来免疫治疗要突破,还是要靠基础研究,以及我们人类对癌症免疫很深入的了解,就如陈列平教授所说的。陈教授一直是非常反对这种联合的,他也认为这种联合是没有太多的科学道理。那么我觉得只能等他们科学家在基础研究方面能做出突破,我们才会有更多的进一步突破的可能。


请谈谈您在结直肠癌免疫治疗中的探索经验?

陈功教授:对于基础研究,我们临床医生就没办法去探索的了,我非常相信陈列平教授说的,人类免疫治疗能走多远取决于免疫的基础研究走多远,所以我们在等他们。但从临床的角度,我们可以跟他们合作做一些转化研究,包括探索TMB、JAK-1、β2M等这些biomarker对我们优势人群或者劣势人群的筛选,我相信这一块是可以做很多事情。从临床的角度,因为我是个外科医生,当然我更加喜闻乐见的是免疫治疗往前推。大概最近这两年,每年我们治疗组都会做20多例的MSI-H肠癌新辅助免疫治疗,以及免疫治疗以后手术,pCR效率特别高。一般我们新辅助免疫治疗是4个周期以上,最多6-8个周期。去年我们20个病人,18个都是pCR,有两个不是pCR的,都是残留癌细胞相当少的,而且这些病例基本上都没有什么大的毒副反应。我相信可能越早用,不但疗效好,可能毒性也少,所以我非常期待免疫治疗在新辅助治疗这个领域的发展。我也一再呼吁我们的外科医生要重视这一块,要把所有微卫星不稳定的肠癌病人提前就筛出来。所以我很开心我们跟默沙东合作,与广东省抗癌协会大肠癌专委会一起,来做一个叫“MSI-H CRC探寻之旅”的系列巡讲活动,让所有的医生都来重视这一块,把所有这些病例都挑出来。

注:NMPA批准帕博利珠单抗单药用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型,不可切除或转移性高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)结直肠癌(CRC)患者的一线治疗。默沙东不推荐任何形式的超适应症用药

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MI-PD1-1716-CN

责任编辑:Yoly
排版编辑:Jason