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袁响林教授：中国力量，引领晚期结直肠癌治疗的优化之路

2021年10月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年9月26日12:30-14:00，正值一年一度的CSCO大会召开之际，以“中国力量引领晚期结直肠癌治疗的优化之路”为主题的2021 CSCO和黄医药卫星会将在线上举行。领域内专家将从多个角度阐释中国力量——呋喹替尼在优化晚期肠癌诊疗所发挥的引领作用，并展望新时代下肠癌治疗的新格局。会上，【肿瘤资讯】特别邀请到大会主席、华中科技大学同济医学院附属同济医院的袁响林教授，就呋喹替尼为晚期肠癌治疗带来的当前和未来价值进行专访。

袁响林

二级教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学同济医学院第二临床学院副院长
华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志委员会副主任委员
中国抗癌协会放射防护专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会副主任委员
湖北省医学会放射治疗专业委员会候任主任委员
武汉市医学会肿瘤学会主任委员
人卫社八年制教材副主编
擅长领域：消化道肿瘤的综合治疗及放射性肺损伤的基础研究
文章发表：以第一作者或通讯作者在Lancet oncology、Lancet lnfection disease、JCO、CCR、Autophagy、Annals of Oncology等国际期刊发表论文70余篇。

大气磅礴，中国力量引领晚期结直肠癌治疗优化之路

袁响林教授：今天我们这个会议的名称是“中国力量引领晚期结直肠癌治疗的优化之路”，这个名字非常大气。首先，“中国力量”是指的是爱优特（呋喹替尼）这个产品，爱优特是中国自主研发的抗肿瘤血管生成的小分子TKI，并且在由李进教授牵头的中国人自己开展的临床试验FRESCO中证实了其在晚期结直肠癌三线治疗中的显著疗效，彰显了中国制药公司的药物研发能力，也彰显了中国学者的临床试验水平。FRECO研究的质量很高，脱落率仅1.8%，研究结果最后在四大医学期刊之一的JAMA主刊发表，彰显了中国科研的力量，也提升了我们的民族自信心。至于“优化之路”的含义，是指肠癌治疗一旦进入三线，治疗疗效已经非常有限，在呋喹替尼问世之前，中国肠癌的三线治疗只有瑞戈非尼或西妥昔单抗联合伊立替康这两种方法，生存获益非常有限，呋喹替尼研发的成功，优化了肠癌的三线治疗策略，为广大晚期结直肠癌患者带来了福音。

多方验证，呋喹替尼为肠癌三线提供更佳选择

袁响林教授：呋喹替尼为中国肠癌治疗带来的价值巨大。FRESCO研究中，呋喹替尼用于肠癌的三线及以上治疗，患者中位总生存期（OS）达9.3个月，较安慰剂组延长了2.73个月，这是一个了不起的结果；同时，呋喹替尼组的中位无进展生存期（PFS）达3.71个月，较安慰剂组延长了1.87个月；疾病控制率高达62.2%，中位稳定持续时间长达5.5个月，接近半年。这是非常好的临床疗效。而且呋喹替尼的不良反应可控，与其他三线药物相比，安全性更高。呋喹替尼为晚期肠癌三线治疗提供了一个非常好的治疗手段。基于优秀的临床数据表现，呋喹替尼已成为《CSCO结直肠癌诊疗指南》中转移性结直肠癌三线治疗的标准方案。

晚期结直肠癌患者中，有很大比例合并了肝转移，与肺转移相比，肝转移进展更快，治疗也更棘手。肠癌肺转移本身进展较慢，单用抗血管生成治疗往往就会取得不错的效果。那么呋喹替尼在肠癌肝转移患者中的疗效如何呢？这是大家关心的问题。FRESCO研究的亚组分析显示，对于结直肠癌肝转移患者，呋喹替尼较安慰剂显著延长生存期，中位OS为8.61个月，较安慰剂组（5.98个月）延长2.6个月；中位PFS 3.71个月，而安慰剂组仅1.84个月，延长近2个月。总体来说，对于肠癌肝转移患者，呋喹替尼是非常好的选择。

大家所关心的另一个问题是，由于结直肠癌一线和二线治疗中常常已经用过抗血管生成药物，而呋喹替尼也是一个抗血管生成的药物，那么既往使用过贝伐珠单抗这种抗血管生成药物的患者，呋喹替尼三线治疗的效果如何？FRESCO的另一个亚组分析显示，呋喹替尼针对既往接受过靶向治疗（抗VEGF或抗EGFR）的患者，中位OS和PFS分别为7.69个月和3.65个月，较安慰剂组也是显著获益。因此，对于既往使用过抗血管靶向治疗的患者，后线治疗同样可以用呋喹替尼，因为呋喹替尼是多靶点的抗血管生成TKI，作用机制与单靶点的贝伐珠单抗不同。在临床实践中，我们确实也是这么做的。而且根据我们自己的观察，前线抗血管生成治疗疗效维持越久，后线抗血管生成的TKI疗效越好，反之则疗效更差。

临床医生所关注的第三个问题是药物的毒性。呋喹替尼进入临床之初，大家对其安全性和耐受性还是有一定的顾虑，比如手足综合征会不会比较严重？高血压会不会难以控制？针对这个问题，FRESCO研究做了一个“无症状/毒性生存时间（Q-TWiST）”分析，对呋喹替尼治疗组和安慰剂对照组进行分析比较。结果显示，呋喹替尼组的Q-TWiST达到7.01个月，较安慰剂组（4.48个月）显著延长2.23个月，获益达到28.3%，具有统计学及临床意义。这说明呋喹替尼的毒性反应较轻，临床控制好，使得该组无症状/毒性的生存时间更长。Q-TWiST实际上是引入了生存质量的概念，如果某方案只是延长了患者的生存期，而没有提高生活质量，那就不是一个很好的选择。在呋喹替尼的临床使用过程中，我们都有这种体会，就是手足综合征的发生率相对较低，患者的耐受性相对较好。这是一个安全有效的药物。

那么真实世界的情况如何？近日杨林教授在Cancer Management and Research杂志发表了一项呋喹替尼治疗转移性结直肠癌的真实世界研究，研究结果与FRESCO相近，甚至更好，中位OS 12个月，PFS有5.1个月。

纵观我刚才谈及的几点，呋喹替尼安全性有效，对肝转移、既往使用过靶向治疗的患者，都是非常好的选择，在真实世界中也完全可以重复FRESCO研究的结果。

云程发轫，联合治疗探索已在路上

袁响林教授：MSS肠癌对免疫治疗的反应很差，但这种类型占据了晚期肠癌的95%，如何提高免疫治疗在这部分患者的疗效？是否可以免疫联合靶向治疗？这是一个探索方向。日本人开展的REGONIVO研究以瑞戈非尼联合免疫治疗用于MSS肠癌的后线治疗取得了不错的结果，然而其他研究却没有重复出这样的结果，但国内有人在肺转移的患者中看到免疫治疗联合抗血管生成的TKI有一定的效果。我国学者设计了信迪利单抗联合呋喹替尼用于晚期肠癌三线及以上治疗的研究，并在今年的ASCO大会上报道了ⅠB期的结果。呋喹替尼5 mg间歇组（呋喹替尼5 mg吃2周停1周，信迪利单抗200 mg每3周）的中位PFS达6.9个月，中位OS 11.8个月。三线治疗能够取得这样效果，还是相当不错的。如果这个方案的结果能够在Ⅱ期和Ⅲ期研究中得到重复，无疑会为广大患者带来更多的福音。今年的ASCO大会还报道了一项呋喹替尼联合杰诺单抗（GB226）治疗转移性结直肠癌的Ⅰb期研究的结果，在总体患者中，PFS为7.33个月，在MSS患者PFS为5.45个月。

免疫联合靶向治疗已经在其他瘤种的治疗中看到了希望，这种治疗方式是否能在胃肠道肿瘤中得到很好的结果？值得探索。实际上很多中国的学者还在进一步做这方面的研究，包括在一般情况比较好的患者中以呋喹替尼联用免疫治疗，甚至加上单药的化疗，以进一步提高疗效。我们自己也开展了一项临床研究，以呋喹替尼联合免疫治疗，再加上SBRT，以期提高这部分晚期患者的治疗效果。基于呋喹替尼的联合治疗探索仍在继续，我们最终的目标就是不忘初心，提高患者生存。

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