多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞的一种恶性克隆性疾病，以患者骨髓中浆细胞恶性增生并分泌大量的单克隆免疫球蛋白为特征。患者往往伴有骨骼疼痛、骨质疏松、高钙血症、病理性骨折等溶骨性病变。本文中多发性骨髓瘤患者为中年女性，股骨头坏死10年，骨痛2年，在自体干细胞移植后进行了来那度胺维持治疗，但17个月复发，使用含来那度胺的VRd方案治疗后疗效显著改善。
山西省肿瘤医院血液内科主治医师
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会淋巴瘤学组组员
山西省老年医学学会血液分会专业委员会委员
病史资料
患者，女，57岁，主诉“股骨头坏死10年，骨痛2年”
现病史：患者于2004年因跛行就诊，诊断为双侧股骨头坏死；无任何疼痛不适，未诊治。2015年无诱因出现腰背疼痛，就诊于骨科，影像学检查可见多发骨质破坏，疑诊骨髓瘤于2017年8月首次就诊。
入院体格检查：可见双下肢跛行，胸腰椎压痛阳性；心肺腹未见明显阳性体征。
既往：高血压病史10余年，口服伲福达治疗血压控制可。
实验室检查
外周血象 ：WBC 4.95×109/L，HGB 122g/L，PLT 281×109/L。
ESR：40mm/h。
血清钙：Normal。
生化系列：LDH↑ 256 U/L、β2-MG ↑ 3.27mg/L。
颈椎中下段、第7胸椎、第3腰椎等多椎体骨质破坏；
双侧股骨头不均匀硬化，关节间隙窄，关节边缘肥大增生---双侧股骨头缺血坏死。
蛋白电泳：IgA-λ型血症
骨髓涂片：骨髓浆细胞占25.5%
L3椎体椎弓根病理：可见多量浆样细胞浸润：
免疫组化：CD38+CD138+细胞占10.3%，表达CD38,CD138,CD56,cLambda,CD9，但CD45,CD19,CD7,CD10,CD34,CD81,CD23,cKappa,CD22,CXCR4,CD28,CD20,CD117,CD33,CD27表达均阴性，为异常表型浆细胞。
FISH检测如下图所示：
诊断与分期
多发性骨髓瘤（IgA-λ型）
DS分期: IIIA ISS分期: Ⅱ期
R-ISS :Ⅱ期 中危组
高血压病2级 中危组
治疗经过
PDD方案：硼替佐米 1.3mg/m2/d d1、4、8、11；多柔比星脂质体 25mg/m2 d1；地塞米松 20mg/d d1、2、4、5、8、9、11、12。
2周期后评估PR。
4周期后评估非常好的部分缓解（VGPR）。
第5周期化疗后，患者同意行自体外周血造血干细胞移植：
动员方案：HD-CTX(3g/m2)+G-CSF（格拉诺赛特300ug/d）×7d；d4-6：采集外周造血干细胞(COBEspectra血细胞分离机) MNC 5.3×108/kg/L CD34 4.1×106/kg/L。
2018.5.17预处理方案：大剂量马法兰 200mg/m2
HVOD预防:PGE1；CMV预防:更昔洛韦+人血丙种免疫球蛋白；卡式肺囊虫感染预防：复方磺胺甲噁唑。
白细胞及血小板均在+11天植活。
维持治疗：来那度胺10mg/d
2019.2移植后9月，生化复发，调整来那度胺剂量为25mg/d。
2019.10移植后17月，临床复发，改为VRd方案（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）巩固治疗。
R/R MM治疗过程及后续方案，如下图所示：
不良反应及处理见下图：
疗效评估达到CR
专家点评
新药时代下，抗多发性骨髓瘤（MM）药物迭代换新，MM的治疗模式及疗效也发生了显著的变化。MM全程管理治疗模式不断改进，主要强调患者从初始治疗到巩固治疗、维持治疗阶段的全程管理，具体包括诱导治疗、造血干细胞移植、移植后巩固治疗和维持治疗几个阶段。免疫调节剂来那度胺在MM患者的治疗过程中作为基石药物，在诱导治疗、巩固治疗以及维持治疗中突显优势，占据举足轻重的地位。
临床研究证实，含来那度胺的VRd诱导治疗方案可显著改善患者总生存，媲美自体造血干细胞移植[1]，VRd巩固治疗可延长患者无进展生存（PFS）并提高缓解率[2]，持续使用来那度胺维持治疗可使MM患者长期保持MRD阴性[3]，实现患者更优生存获益。来那度胺具有独特的双重作用机制，可以作为基石药物，和很多不同机制药物联合起到协同抗肿瘤的作用；同时，来那度胺作为免疫调节剂，能够显著提高机体自身免疫力。不论是在前期治疗阶段与其他药物的联合中，还是后期的维持治疗阶段，来那度胺贯穿MM患者全程管理，具有显著的优势。
结合本文MM患者，在自体干细胞移植后接受来那度胺维持治疗，但移植后17月临床复发，改为VRd方案（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）巩固治疗，疗效获得显著改善。期间不良反应较轻微、可控可耐受。
[1] Attal M et al, NEJM 2017 Apr 6;376(14):1311-1320.
[2] ASH 2020, abstract#550.
[3] ASH 2020,abstract#1369
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