淋巴瘤是起源于淋巴结或结外淋巴组织的一组异质性肿瘤，是免疫系统的恶性肿瘤。根据组织病理学改变，淋巴瘤分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）两大类。其中霍奇金淋巴瘤的发生率约占所有淋巴瘤的5%~10%[1]。欧美国家霍奇金淋巴瘤的发病年龄高峰分别为20~30岁和50~70岁，我国患者发病年龄较早，中位发病年龄为30岁左右，且男性多于女性[1]。目前，大部分霍奇金淋巴瘤可以达到治愈，但仍有一小部分患者会出现复发难治且预后较差的情况，如何治疗这类患者是目前的研究热点。
一种“可以治愈的淋巴瘤”和它最棘手的问题
霍奇金淋巴瘤可以分为结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤（NLPHL）和经典型霍奇金淋巴瘤（cHL)两大类，其中约90%为经典型霍奇金淋巴瘤[1]。
随着医学发展和治疗手段的不断出现，经典型霍奇金淋巴瘤已成为预后较好的淋巴瘤，通过标准一线治疗，多数患者能够获得长期生存，被称为“可以治愈的淋巴瘤”。
但尽管如此，仍有大约5%~10%的患者对于初始治疗无反应，10%~30%的患者在一线治疗达到
完全缓解后出现进展或复发[2]，最终成为复发难治性患者。而且，中、晚期患者的复发率更高。
在过去二十年中，大剂量化疗联合自体造血干细胞移植是复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤的首选治疗方案，约50%的患者可获得治愈[3]。
但对于自体造血干细胞移植后复发或不适合自体及异基因造血干细胞移植的复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，由于治疗选择有限，难以达到完全缓解和长期生存。对于这些患者来说，新的治疗选择尤为重要。
近年来，免疫检查点抑制剂在复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗中取得了突破性进展，常被用于基于合并症或首次挽救化疗失败的不适合移植的复发/难治性患者，以及大剂量化疗联合自体造血干细胞移植后复发的患者[4]。
然而，免疫治疗并不是十全十美，免疫相关不良反应（irAE）、起效人群有限和肿瘤超进展等问题也成为免疫治疗中比较棘手的问题。免疫治疗的快速发展亟需突破这些问题。
迎“难”而上！新型PD-1单抗为复发难治性患者的治疗带来新突破！
霍奇金淋巴瘤对PD-1单抗类药物应答率较高。免疫治疗也因其安全性好、起效后疗效持久备受关注。
相较于传统化疗，大部分患者使用 PD-1单抗后的感受更好，主要的不良反应是疲劳、皮疹、瘙痒和腹泻等[5]，主要的免疫相关不良反应有免疫相关性甲减、甲亢和皮疹等，一般并不严重，可以通过停药或者使用糖皮质激素类药物控制[6]。
但也有一部分患者，会出现严重的免疫相关不良反应，其中以免疫相关性结肠炎、肺炎、肝炎和神经毒性作用等较为常见，其中约有10%~17%导致了致命的结果。危害性最大的是免疫性心肌炎，死亡率高达 39.7%[7] ，让不少医生和患者对免疫治疗有所顾忌。
寻找一种更安全高效的PD-1单抗药物，成为解决这些问题的突破点。一般认为，理想的PD-1单抗应该具备以下特征，即高稳定性、高免疫激活活性、高特异性、高亲和力、无Fc效应和低免疫原性。
目前，绝大部分PD-1单抗本质上为IgG单克隆抗体，人体内的IgG一共有四个亚型，分别是IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。不同IgG亚型抗体的稳定性及Fc效应不同。IgG1亚型稳定性最好，但因其Fc效应较强，所以早期的PD-1单抗选择了IgG4亚型。
近日，一款新型的PD-1单抗——派安普利单抗，获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准在国内上市，为复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者带来新选择。
派安普利单抗是目前唯一采用 IgG1亚型并进行 Fc 段改造的新型 PD-1 单抗。因其结构的特殊性，派安普利单抗有着稳定的抗体结构，不容易形成二聚体，抗肿瘤作用发挥更加充分。而且，派安普利单抗通过 Fc 段改造以后，一方面ADCC/ADCP/CDC效应会有所减少，另一方面降低 ADCR 效应，减少IL-8的释放，进一步增强免疫疗效，减少IL-6的释放，减少免疫相关不良反应。
注：PD-1单抗的治疗中，药物的靶点为T细胞上的PD-1，ADCC/ADCP/CDC效应会造成T细胞的损耗，ADCR 效应可以促进外周血单核细胞和巨噬细胞中 IL-6 和IL-8等炎症细胞因子的表达，对治疗造成不良影响。
客观缓解率达89.4%！派安普利单抗为霍奇金淋巴瘤患者带来更多生存希望！
目前，派安普利单抗获批的适应症为用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者。多项研究结果显示，派安普利单抗为霍奇金淋巴瘤患者带来了显著的临床获益。
2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上，公布的一项纳入了 94 名接受过至少二线系统化疗治疗失败的复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤患者的研究显示[8]，派安普利单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）高达 89.4%，完全缓解（CR）率为47.1%。中位随访 15.8 个月，中位无进展生存期（PFS）仍未达到，12个月无进展生存率达到了 72.1%，18个月总生存（OS）率为 100%，显示出派安普利单抗优异的疗效。
在安全性方面，依据常见不良反应事件评价标准，派安普利单抗的3级免疫相关不良反应发生率仅为4.3%，暂未观察到4或5级免疫相关不良反应。而且，该研究中目前未观察到其他同类上市产品报道的免疫相关的肝炎、胰腺炎、心肌炎、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病、眼器官疾病等。
派安普利单抗在国内的获批上市，无疑为复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者带来了新的希望。我们也期待在未来的临床工作中，医务人员可以进一步关注和探索PD-1单抗的新型联合治疗方案。
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1. 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会, 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 中国淋巴瘤治疗指南(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志. 2021，43(7):707-735.
2. Ansell SM. Hodgkin lymphoma: 2018 update on diagnosis, risk stratification, and management [J]. Am J Hematol.2018,93(5): 704-715.
3. Mehta-Shah N, Bartlett NL. Management of relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma in transplant-ineligible patients [J]. Blood. 2018, 131(15): 1698-1703.
4. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2021[M].北京：人民卫生出版社，2021，222-229.
5. Zhang L , M Jones-O’Connor, Awadalla M , et al. Cardiotoxicity of Immune Checkpoint Inhibitors[J]. Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine, 2019, 21(7):1-17.
6. Sonpavde GP, Grivas P, Lin YS, et al. Immune-related adverse events with PD-1 versus PD-L1 inhibitors: a meta-analysis of 8730 patients from clinical trials [J]. Future Oncology, 2021, Mar 30. doi: 10.2217/fon-2020-1222. Online ahead of print.
7. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Fatal Toxic Effects Associated with Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis [J]. JAMA Oncology. 2018 Dec; 4(12):1721-1728.
8. Yuqin Song, et al. 2021 ASCO，Abstract.NO.:7529
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