编译：任我行@血液科
来源：肿瘤资讯
淋巴瘤可以累及机体的任何器官，且临床表现多样，患者初发多于社区医生或其他专科医生处就诊。淋巴瘤通常分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，后者是本次研讨的主题。非霍奇金淋巴瘤由很多种不同的疾病组成， 临床上可呈惰性或侵袭性。非霍奇淋巴瘤起源于不同发育阶段的淋巴细胞， 对于特定亚型的研究可以反映出其正常细胞起源。 上一次在Lancet上发表的非霍奇金淋巴瘤的综述是在2012年， 近几年来， 我们对于非霍奇金淋巴瘤的生物学及遗传学的理解有了很大提高， 新的诊断技术和治疗手段不断出现， 这将极大地提升非霍奇金淋巴瘤的诊疗。
流行病及危险因素
上一次Lancet发表非霍奇金淋巴瘤（NHL）是在2012年，距今已有4年之久，在这期间， NHL的生物学和遗传学的研究， 新的治疗方式研究已经取得了很大的进展。 2016年美国预测有72580个新发NHL病例， 而英国2013年有13413例新发NHL病例。 某些特定类型的NHL在发病率上存在较大的地域差异。 国际NHL分类组织研究了来自7个地区的4539例NHL病例（北美，西欧，东南欧，中南美洲，北非及中东，南非，东亚）。 NHL中大部分都是B细胞淋巴瘤， 在高收入人群中， 低级别B细胞淋巴瘤的发生率较中低收入人群高。 相反的是，在中低收入人群中，高级别的B细胞淋巴瘤和T细胞及NK细胞淋巴瘤的发病率较高收入人群高。 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型在东亚人群中较为常见， 在中南美洲的发生率也高于其他低区。 结外NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒的感染显著相关， 但是巨大的地区分布差异， 提示人种之间可能存在易感性的差异。 然而， 一项来自日本的研究显示， 日本的淋巴瘤的疾病谱在逐步发生改变， 越来越与西方国家接近， 提示生活方式的改变可能引起了淋巴瘤疾病谱的变化。
NHL发病率的变化的趋势并不是一成不变的。 欧洲和北美的发生率在20世纪90年代处于增长态势， 后来则逐步稳定。 但是， NHL总体发生率趋势的改变并不能反映某些特定亚型发病率的改变。 例如， 一项来自荷兰的研究发现， 在1989年至2007年间， 荷兰的惰性B细胞淋巴瘤， T细胞和NK细胞淋巴瘤的发病率增长明显， 而侵袭性B细胞淋巴瘤的发生率则保持稳定。
大量的研究探索了NHL发病的危险因素。 这些因素包括免疫系统疾病， 药物， 感染， 生活方式， 遗传因素， 种族， 家族史和职业因素。 肥胖被发现是弥漫大B细胞淋巴瘤发病的一个危险因素。 全基因组关联研究显示， 某些特定的基因位点（SNP）与患滤泡淋巴瘤， 边缘区淋巴瘤和DLBCL的风险增加显著相关。
一些重要的危险因素对于NHL的发病率的影响有所变化， 例如染发剂由于其成份的改变， 其增加NHL患病风险的效应有所降低。 而自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎， 干燥综合征， 以及系统性红斑狼疮的患者的NHL发病风险持续增加。 发病风险的增加是由于疾病本身还是由于免疫抑制治疗的应用， 目前尚不清楚。 免疫抑制的人群如器官移植后接受免疫抑制剂治疗的患者或HIV感染的患者， 其患NHL的风险明显提高。
病毒和细菌感染与NHL的发生密切相关。 幽门螺杆菌感染可以导致胃黏膜组织相关（MALT）淋巴瘤。 EBV的感染和Burkitt淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤鼻型的发展密切相关。 HCV感染与脾脏边缘区淋巴瘤和DLBCL的发生密切相关。 博氏疏螺旋体和鹦鹉热衣原体被认为与边缘区淋巴瘤的发病相关， 贝纳特氏立克次体被认为是DLBCL和滤泡淋巴瘤发病的危险因素。
阳光的暴露可以降低NHL的发生。 一个数据库的整合分析发现了吸烟和滤泡淋巴瘤发病的关联性。 也有一些研究显示， 饮酒有可能可以使NHL的发生率降低。 外周T细胞淋巴瘤发病率较其他类型的淋巴瘤低， 外周T细胞淋巴瘤的发病危险因素包括乳糜泻， 湿疹， 银屑病， 大量吸烟史和工作中长期接触纺织物或电器等。 在同一个研究中， 饮酒以及在农场居住或工作过的人群外周T细胞淋巴瘤发病率较低。
病理生理，遗传学和组织病理学
NHL包括一系列起源于免疫系统的肿瘤。 约有85%至90%的NHL起源于B细胞， 其他的NHL起源于T细胞或者NK细胞。 目前的NHL分类标准采用WHO的分类标准（panel 1）。 2016年的标准在2008年的基础上纳入了临床, 形态学，免疫表型，分子遗传学的标准， 将一些之前认为是不同的疾病种类整合为一个整体，同时利用最近几年的新的发现来描述一些暂定的疾病种类， 并且纳入了一些对疾病生物学有重大意义的分子生物学结果。 2016版本强调了年龄， 解剖部位和分子突变对于疾病分类的意义， 并且对滤泡淋巴瘤和套细胞淋巴瘤等的前期病变有了更加明确的定义。 此外， 在2008的基础上， 2016版对一些交界性的病变有了更加明确的阐述， 例如介于结节硬化型霍奇金淋巴瘤和原发纵膈大B细胞淋巴瘤之间的纵隔灰区淋巴瘤。 随着临床， 转化以及基础研究的发展， WHO分类还会有进一步的更新。 滤泡淋巴瘤和DLBCL这两种淋巴瘤占所有NHL的65%， 因此，系统性地掌握这两类疾病的相关知识非常重要。
Panel 1
非霍奇金淋巴瘤分类
成熟B细胞肿瘤
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤
单克隆B淋巴细胞增多症
B-幼淋巴细胞白血病
脾边缘区淋巴瘤
毛细胞白血病
脾B细胞淋巴瘤/白血病，不能分类*
脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤*
毛细胞白血病-变异型
淋巴浆细胞淋巴瘤
结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤
淋巴结边缘区淋巴瘤
儿童淋巴结边缘区淋巴瘤
滤泡淋巴瘤
原位滤泡肿瘤
儿童滤泡淋巴瘤
伴有IRF4重排的大B细胞淋巴瘤*
原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤
套细胞淋巴瘤
原位套细胞肿瘤
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非特指性
富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤
原发性中枢神经系统（CNS）DLBCL
原发性皮肤DLBCL，腿型
EBV阳性DLBCL，非特指性
EBV阳性的皮肤黏膜溃疡*
慢性炎症相关性DLBCL
淋巴瘤样肉芽肿病
原发性纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤
血管内大B细胞淋巴瘤（IVLBCL）
ALK阳性大B细胞淋巴瘤
浆母细胞淋巴瘤
原发性渗出性淋巴瘤
HHV8阳性DLBCL，非特指型*
伯基特淋巴瘤（BL）
伴有11q异常的伯基特样淋巴瘤*
伴有MYC和BCL2（和/或BCL6）重排的高级别B细胞淋巴瘤*
高级别B细胞淋巴瘤，非特指型*
B细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和经典型霍奇金淋巴瘤中间特点
成熟T细胞和NK细胞肿瘤
T细胞幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL）
T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）
慢性NK细胞淋巴增殖性疾病*
侵袭性NK细胞白血病
儿童EBV阳性T细胞淋巴增殖性疾病：包括皮肤慢性活动性EBV感染，种痘样水疱病样淋巴瘤，严重的蚊虫叮咬过敏，系统性慢性活动性EBV感染，儿童系统性EBV阳性的T细胞淋巴瘤
成人T细胞白血病/淋巴瘤
结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型
肠病相关性T细胞淋巴瘤
单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤
胃肠道惰性T细胞淋巴组织增殖性疾病*
肝脾T细胞淋巴瘤
皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤
蕈样肉芽肿
Sézary综合征
原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴增殖性疾病
淋巴瘤样丘疹病
原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤（C-ALCL）
原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤
原发性皮肤CD8阳性侵袭性嗜表皮性细胞毒性T细胞淋巴瘤*
原发皮肤肢端CD8阳性T细胞淋巴瘤
原发性皮肤CD4阳性小/中T细胞淋巴组织增殖性疾病*
外周T细胞淋巴瘤，非特指型
血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤
滤泡性T细胞淋巴瘤
间变大细胞淋巴瘤（ALCL），ALK阳性
间变大细胞淋巴瘤（ALCL），ALK阴性
乳房假体相关性间变性大细胞淋巴瘤*
注：*表示暂定分类
几乎所有的NHL的基因表达谱特征既可以反映肿瘤的正常细胞起源， 又可以反映出重现性的遗传学异常， 表观遗传学和其他的一些分子改变（例如拷贝数获得或缺失）对于基因表达谱的影响； 这些改变影响着转录组， 并最终改变了蛋白质组。 B细胞NHL具有频发的染色体易位， 而这些易位对于细胞的恶变产生了巨大的作用， 特征性的平衡易位使得某些基因在某些谱系特异性的启动子或增强子的调节下出现极高的表达。 例如， 因为在正常B细胞中细胞表面的B细胞受体对于B细胞的生存至关重要， 所以14q32区域的免疫球蛋白重链（IGH）基因在B细胞中转录十分活跃。 T（14;18）（q32;q21）是滤泡淋巴瘤的发病启动因素之一， 这个易位使得BCL2基因受到IGH增强子调控， 导致BCL2持续性的表达。BCL2是一种抗凋亡蛋白， t（14;18）（q32;q21）易位导致了BCL2表达的异常升高， 阻止了在生发中心正常的凋亡过程， 是滤泡淋巴瘤一个决定性的致病特征。相似的是， 套细胞淋巴瘤以t（11;14）（q13;q32）为特征， 这一异常导致了cyclin D1的异常高表达， 此外， Burkitt淋巴瘤因t（8;14）（q24;q32）及其他的变异型而导致MYC蛋白的异常高表达。 其他的一些易位也是一些B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤的特征性改变。
正常的B细胞起源于骨髓， 在遇到抗原之前会进行免疫球蛋白片段的重排。这些初始B细胞离开骨髓进入淋巴结和脾脏等次级淋巴组织。 在这些淋巴组织中， 这些B细胞与抗原接触， 并在T细胞的辅助下， 形成初级和次级淋巴滤泡，后者以生发中心为特征。 正常的生发中心是亲和力成熟的场所， 亲和力成熟可以筛选出可以分泌高亲和力抗体的B细胞。 生发中心具有独特的生理学结构， 这一结构使得B细胞可以快速增殖， 并使得B细胞可以进行体细胞高频突变（SHM）和类别转换重组， 这两个过程都需要双链DNA断裂。 尽管这些过程是抗体多样性所必须的， 但是这些过程会出现错误， 并导致淋巴瘤发生， 而这些结果有可能是致命的。 正常和恶性B细胞中出现的高频突变的免疫球蛋白基因是细胞经过生发中心的特征标志之一， 这些信息可以用来提示B细胞NHL起源于哪个分化阶段的B细胞。 例如， 大约40%的慢性淋巴细胞白血病和一部分的套细胞淋巴瘤已经通过生发中心。 正常生发中心内快速的细胞增殖和DNA损伤受一系列转录因子如BCL-6， MYC， PRDM1所调控。 所以， 不奇怪的是， 这些和其他B细胞分化因子的获得性遗传学异常会导致淋巴瘤的发生。
对于成熟或所谓的外周T细胞淋巴瘤了解相对较少。 这些淋巴瘤的分类以抗原非特异固有免疫系统的淋巴细胞和抗原特异的适应性免疫系统的淋巴细胞之间的差异建立了框架进行分类。 T细胞NHL分类较为复杂， 很多特定的分类以相对特异的临床特征，形态学特征，免疫表型和重现性遗传学改变。外周T细胞淋巴瘤中重现性易位相对于其他淋巴瘤减少， 例如ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤中的t（2;5）（p23;q35）易位和滤泡T细胞淋巴瘤中的t（5;9）（q33;q22）。在2016年WHO分类中， ALK阴性的间变大细胞淋巴瘤由原来的暂定分类变成了确定的分类，这是对于疾病生物学理解提高促进疾病分类的一个范例。 二代测序在阐述这类疾病临床和生物学异质性的问题上起到了很大作用， 例如具有重现性的染色体易位t（6;7）（p25;q32）患者和具有累及抑癌基因TP63的融合基因的患者在生存率方面具有显著差异。
基因表达谱和二代测序技术的应用对NHL发病机制的研究起到了巨大的促进作用。例如， 结内的DLBCL有两种主要的分子分型， 一种为生发中心B细胞亚型， 另外一种为活化B细胞亚型。 这两种分子分型是两种不同的疾病， 两者在生存， 疾病生物学， 基因表达以及相关的致肿瘤信号通路上存在显著差异，而后者则可以提示我们可以采取某种新的治疗方式。 在整个NHL中，研究者们也正在利用相似的方法来进行疾病的精准诊疗， 而这也将是未来临床和转化医学研究的一个重心。 淋巴瘤生物学最常见的研究主题包括：（1）促进细胞增殖和存活的遗传学改变（例如调控细胞周期的基因CDKN2A基因的突变， 影响JAK-STAT信号通路的基因突变）； （2）某些信号通路的构成性上调（例如涉及到CD79B, MYD88, CARD11的信号通路）； （3）凋亡抑制（BCL2基因的易位或拷贝数增加）；（4）终末分化的阻滞（如BCL6的易位和PRDM1的缺失）；（5）免疫逃逸（例如PDL1基因的易位，CD58或B2M基因突变）；（6）导致染色体重塑和组蛋白修饰的基因改变（例如EZH2, CREBBP, EP300, KMT2D的基因突变）。表观遗传学相关基因的突变在B细胞和T细胞淋巴瘤中都比较常见， 而这些基因的突变大部分直到二代测序应用后才被发现。
临床表现，分期和再分期
大部分的NHL以无痛性的淋巴结肿大为主要表现就诊， 伴或不伴有发热， 盗汗，体重减轻， 瘙痒以及疲劳。 然而， 由于NHL可以累及人体的各个器官， 所以，各种各样的临床表现都会出现， 除此之外， 这些临床表现也容易和其他疾病相混淆。 NHL的诊断需要在有经验的血液病理科医生在有合适的活检标本的前提下读片做出诊断。 一般情况下切除的淋巴结或者切除的器官病灶是较为理想的病理标本选择， 但是在有些情况下只能选取切割针穿刺的活检标本。 应避免利用细针穿刺的标本或者浆膜腔积液细胞学来诊断NHL。 获得足够量的标本来进行免疫组化检查和遗传学检查可以提高病理科医生诊断的准确性。 NHL 的鉴别诊断很多， 并且每个亚型都有所差异（表1）。
在已经准确诊断的前提下， 需要进行准确的分期， 同时需要进行（1）详细的病史采集和体格检查； （2）评估骨髓和脏器功能的实验室检查， 血清乳酸脱氢酶的检查； 和（3）影像学检查。 根据Lugano分类的推荐， CT和PET扫描都可以提供有用的信息， 但是PET-CT是最有效的影像学检查方法。 一个在CT上出现的但是没有代谢活性的病灶， 或者一个在CT扫描上没有出现但是在PET-CT上出现异常高代谢的病灶， 可以分别使分期下调或者上调。 除此之外， PET-CT在诊断某些类型的NHL如DLBCL骨髓侵犯的敏感性上与骨髓活检接近。 但是， 对于在较为惰性的淋巴瘤中确定骨髓侵犯， 还是需要进行骨髓活检。
有几个用于预后预测和指导治疗的积分系统被广泛应用。 这些积分系统中第一个是国际预后指数积分系统（IPI， Panel 2）， IPI是为评估侵袭性B细胞和T细胞淋巴瘤的预后而开发， 但是在几乎所有的NHL亚型中都能起到预测预后的作用。 在DLBCL中， 通过对IPI进行一些优化（NCCN-IPI）， 可以增强其预后预测价值。 对于其他的NHL， 如滤泡淋巴瘤， 套细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤， 都有各自的预后积分系统。
Panel 2 国际预后指数积分系统
所有患者中的危险因素
大于60
LDH升高
ECOG>1
3或4期
2处以上结外受累
年龄<=60岁患者的危险因素
LDH升高
ECOG>1
3或4期
至少在侵袭性淋巴瘤和滤泡淋巴瘤中， 治疗结束后的PET-CT检查是无疾病生存的最佳预测因素并且已经成为确定完全缓解的金标准。 Deauville积分的出现使得PET-CT的判读有了新的统一标准（表2）。 在DLBCL和滤泡淋巴瘤中，Deauville积分<=3与好的预后密切相关， 被认为应做为完全缓解的定义。
在1-3个疗程后进行再次分期（亦被称作中期分期）可以用来指导治疗决策， 以决定是否延长或缩短疗程， 增加治疗强度或者更换治疗方案。 尽管如此， NCCN指南并不推荐根据中期PET-CT来更换治疗方案。 中期PET-CT的解读十分困难， 因为PET-CT十分敏感， 阴性的PET-CT结果具有很高的预测价值， 而阳性的PET-CT结果预测价值则较低。 在PET-CET中期评估中， Deauville积分<=2通常被认为是阴性的， 这要比治疗结束后要更为严格。 更为重要的是，一些中期PET-CT阳性的患者， 在继续原方案治疗的情况下可以最终被治愈。
（未完待续）
参考文献：
1. Armitage JO, Gascoyne RD, Lunning MA and Cavalli F. Non-Hodgkin lymphoma. Lancet. 2017.
责任编辑：肿瘤资讯-宋小编
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