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惠周光教授：肺癌放疗联合免疫治疗进展

2021年08月26日

审核：惠周光教授

来源：肿瘤资讯

在7月31日长城肿瘤高峰论坛•2021北京放疗分会场上，中国医学科学院肿瘤医院惠周光教授进行了题为“肺癌放疗联合免疫治疗进展”的学术报告，惠周光教授从放疗联合免疫治疗的机制、临床进展、问题与挑战三个方面进行了详细解读。【肿瘤资讯】将报告重点内容整理如下，以飨读者。

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联合是免疫治疗的发展方向

放疗联合免疫治疗是目前的研究热点之一，仅去年一年，放疗+免疫临床研究在肺癌领域就开展了近80项，且临床热度不减，研究数目仍在攀升。

放疗+免疫治疗的作用机制在于二者的协同作用，放疗能够暴露肿瘤抗原，产生原位疫苗，促进一系列的肿瘤抗原递呈、逆转免疫微环境中的免疫抑制因素，对于免疫治疗有协同促进作用。

肺癌放疗联合免疫治疗进展

1.局部晚期NSCLC同步放化疗与免疫治疗

在免疫治疗时代，肺癌放疗的作用进一步提升。对于III期不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者既往标准治疗是同步放化疗，但疗效有限。PACIFIC研究旨在评估III期不可切除NSCLC同步放化疗后行度伐利尤单抗巩固治疗的疗效。2017年PACIFIC研究初步结果的公布彻底改写了局晚期NSCLC的临床实践，2021 ASCO年会上更新的5年最新生存数据再次证实了PACIFIC方案强大持久的总生存（OS）及无进展生存（PFS）获益。PACIFIC研究对于不可切除III期NSCLC患者的治疗而言是一个突破性的进展，局部晚期NSCLC同步放化疗后进行免疫巩固治疗各大指南推荐的标准治疗模式。基于PACIFIC研究的突破性成果，多个同步放化疗联合PD-1单抗巩固治疗III期不可切除NSCLC的临床研究陆续开展，也取得了不错的疗效。

免疫同步放化疗的模式也正在如火如荼的探索中，II期DETERRED研究评估了阿替利珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的安全性和疗效。研究结果显示，序贯免疫组中位PFS为18.6个月，中位OS为22.8个月；同步免疫组中位PFS为13.2个月；中位OS尚未达到，两组整体安全性相似，阿替利珠单抗同步放化疗较对照组未增加毒性。另一项II期KEYNOTE-799研究评估了帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗III期不可切除NSCLC的安全性和疗效。研究分为队列A（鳞癌+非鳞癌）及队列B（仅非鳞癌），治疗过程分三阶段进行，第一周期为化疗+免疫，3周后行第二、三周期化疗+免疫+放疗（其中队列A化疗由3周疗法改为周疗法），随后两队列均接受免疫维持治疗满17个周期。2021 ASCO年会上公布的研究结果显示，队列A的客观缓解率（ORR）为70.5%，队列B为70.6%；两队列的1年PFS率分别为67.7%和65.2%；1年OS率分别为81.2%和88%。两队列3-5级治疗相关不良事件（AE）发生率分别为64.3%和50.0%。该研究表明，帕博利珠单抗联合同步放化疗疗效较好，且疗效与PD-L1和病理类型不相关，毒性符合预期。

Ⅲ期NSCLC免疫治疗的探索还在不断拓展。一项名为KEYLYNK-012的Ⅲ期临床研究目前正在24个国家的204个地区进行，旨在评估帕博利珠单抗联合同步放化疗序贯帕博利珠单抗联合或不联合奥拉帕利相比于同步放化疗序贯度伐利尤单抗用于不可切除、局部晚期Ⅲ期NSCLC的疗效和安全性。此外，还有一项名为EA5181的Ⅲ期临床研究正在评估度伐利尤单抗同步联合同步放化疗比较标准PACIFIC模式治疗Ⅲ期不可切除NSCLC的疗效和安全性，目前已入组90例患者。

为了进一步评估免疫治疗能否前移，一项II期单臂研究AFT-16探索了根治性放化疗前后给予阿替利珠单抗治疗不可切除Ⅲ期NSCLC的疗效。结果显示，阿替利珠单抗诱导治疗开始后12和18个月的PFS率分别为66%和57%，中位PFS为23.7个月，18个月的OS率为84%，中位OS尚无法评估，患者耐受性良好。该新辅助治疗模式值得进一步在不可切除III期NSCLC患者中评估。

在临床实践中，对于无法耐受或拒绝同步放化疗的患者可行序贯化放疗或单纯放疗/化疗。Ⅱ期PACIFIC-6试验旨在评估Ⅲ期不可切除NSCLC患者序贯放化疗后行度伐利尤单抗巩固治疗的疗效。2021 ELCC会议上公布的结果显示，序贯放化疗后使用度伐利尤单抗与同步放化疗后使用度伐利尤单抗的安全性相似，我们也期待未来公布更多的疗效数据。另一项Ⅱ期DUART研究则评估了放疗序贯度伐利尤单抗在不适合接受化疗的Ⅲ期不可切除NSCLC患者中的疗效，还有一项II期TRADE-hypo研究在不适合接受化疗的老年患者中评估了放疗序贯度伐利尤单抗的疗效，目前这两项研究正在进行中。

正在进行的不可切除III期NSCLC同类研究

2.早期NSCLC立体定向放疗联合免疫治疗

立体定向消融放疗（SABR）具有分割次数少、单次治疗剂量高的特点，可实现高度适形，靶区外剂量迅速跌落，SABR被广泛用于不能手术的I期NSCLC。但是也有研究发现，SABR依然存在较高的远处复发率，而免疫治疗联合SABR可能减少复发。

一项纳武利尤单抗联合SABR治疗早期NSCLC的II期研究（I-SABR）初步结果显示，该联合治疗方案耐受性良好。另一项II期研究（ASTEROID）证实，SABR序贯阿替利珠单抗治疗早期NSCLC也是安全可行的。此外一项II期研究表明，新辅助SBRT续贯度伐利尤单抗较单用度伐利尤单抗能够显著提高主要病理缓解率（MPR），且安全可耐受。

其他正在开展的早期NSCLC放疗联合免疫治疗II期临床研究

3.晚期NSCLC免疫治疗联合放疗

放疗作为晚期NSCLC常用的治疗手段，得到临床实践和权威指南的一致认可，放疗联合免疫治疗在晚期NSCLC中的探索方兴未艾。

PEMBRO-RT研究评估了帕博利珠单抗联合SBRT对比帕博利珠单抗单药治疗晚期NSCLC的疗效，结果显示，联合治疗组和单药组的中位PFS分别为6.4个月和1.8个月（P=0.19），中位OS分别为15.9个月和7.6个月（P=0.16），ORR分别是36%和18%，ORR提高了一倍，而毒副作用未增加。基于两项随机研究（PEMBRO-RT研究和MDACC研究）的汇总分析结果也显示，帕博利珠单抗联合放疗ORR显著高于单纯药物治疗。

放疗可以重塑肿瘤微环境，将钝化的免疫微环境重新活化，从而逆转肿瘤患者对免疫治疗的耐药。一项II期临床研究探索了免疫联合SABR重启免疫治疗后进展的晚期NSCLC和黑色素瘤的免疫治疗响应，结果显示，ORR达到 40.0%，远隔效应高达65.0%。

远隔效应理论认为，对一个局部病灶进行照射同时联合免疫治疗，能够对远离照射野的其他病灶产生抗肿瘤效应。而近年来的研究提示我们，要尽早改变依靠照射单个病灶以期远隔效应的临床实践，尽快开始多个部位照射，甚至对所有肿瘤病灶进行照射，以最大化地提高I-SABR治疗的效果。

一直以来，对于Ⅳ期NSCLC免疫联合胸部放疗最终能否改善患者的OS争议不断，基于美国NCDB数据库的一项研究显示，对于Ⅳ期NSCLC患者，胸部放疗加入免疫治疗可使2年OS明显提高，且较高的放疗剂量与较好的OS相关。

放疗联合免疫治疗的问题与挑战

放疗联合免疫治疗面临的挑战非常多，主要在于放疗联合免疫治疗需要克服诸多影响因素。在联合免疫治疗的过程中，放疗技术、放疗剂量、分割方式、照射部位、放疗体积、免疫治疗的介入点、免疫药物的选择以及疾病/患者等等问题都需要更充分的临床试验数据论证，道阻且长，行则将至。

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠