来源：中国医学科学院血液病医院
7月28日，由所院儿童血液病诊疗中心作为第一作者单位完成的“CCCG-ALL-2015临床多中心研究”成果在国际权威杂志Lancet Oncology在线发表，该研究结果为取消低危患者维持治疗期地塞米松联合长春新碱的应用提供了可靠依据，也为推动儿童ALL精准化治疗，减低化疗剂量，缩短住院时间，减轻家庭和社会经济负担做出有益的探索，实现了儿童白血病家庭化疗模式的重大突破。
突破不止于此，中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心自1996年成立以来，经过20多年的不断探索，在儿童血液系统良恶性疾病的诊疗上取得了突出进展，中心始终以“临床+基础”的科研思维为抓手，聚焦儿童血液病领域的疑难病症，开展临床、基础及转化的系列研究，多篇研究成果相继发表在Blood，Nature Genetics等国际顶级血液学期刊上。与此同时，在竺晓凡主任的带领下，所院儿童血液病诊疗中心一步一个脚印，成长为国内儿童血液系统疾病领域的领军团队。此外，中心立足自身优势，在中国血液病专科联盟的框架下，积极发挥儿童血液病专科联盟的作用，力促我国儿童血液学事业迈向更高水平。
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）儿童血液病诊疗中心主任
中国抗癌协会小儿血液肿瘤专业委员会副主委
天津市医学会儿科分会血液学组主委、天津市小儿肿瘤专业委员会副主委
《中华儿科杂志》、《中华血液学杂志》、《中国当代儿科杂志》、《中国实用儿科杂志》、《国际儿科学杂志》等杂志编委
承担多项国家级及省部级课题
荣获天津市自然科学一等奖、天津市科技进步三等奖、五洲女子科技奖、宋庆龄儿科医学奖等奖项。发表论文百余篇，近五年以第一作者、通讯作者在Nature Genetics, JAMA Oncology, Nucleic Acids Research, Blood, BMC Med Genomics及Experimental Hematology等发表论文多篇
洞中肯綮 双管齐下 建立临床与基础相结合的科研思维
如果把疾病的诊治视为一场战争，临床医生就是战斗在一线的勇士，各种诊疗方案就是他们手中的武器，而基础研究人员则扮演着武器制造者的重要角色。在疾病面前，如何调兵遣将，将各自优势发挥到极致，是儿童血液病诊疗中心成立多年来，始终努力探索的方向。
竺晓凡主任带领团队从丰富的临床资源入手，以问题为导向，从临床病例出发开展基础研究。一次偶然的机会，竺晓凡主任在临床诊疗中注意到一对同卵双胞胎姐妹，姐姐患有急性髓系白血病（AML），妹妹身体健康。敏锐的洞察力促使竺主任带领其团队对双胞胎姐妹的细胞进行了全基因组测序，研究发现了新的融合基因MLL-NRIP3以及表观调控蛋白SETD2编码基因的协同突变。经过大规模临床标本验证，揭示了SETD2突变在急性髓系白血病中广泛存在，相关研究成果在国际知名期刊Nature Genetics上得以发表。这项工作的开展，不仅为儿童AML分子机制的探索做出了巨大的贡献，更是为儿童血液病诊疗中心日后的基础研究奠定了基础，指明了方向。由此开始，临床与基础研究相互转化的模式就成为了儿童血液病诊疗中心的一大特色。
Ph-like ALL是近年来新发现的一类急性淋巴细胞白血病亚型，约占儿童ALL的10-15%，常规化疗不敏感，微小残留高，预后差，存活率低等特点。针对这类疾病，临床上一般使用TKI靶向药物治疗。但在临床工作中，医生发现一例Ph-like ALL患儿，在一代TKI治疗缓解后，很快又复发了，并且对二代TKI耐药。
为了探究该患儿二代TKI治疗耐药的原因，基础研究团队对其初诊、化疗后未缓解（化疗耐药）、一代TKI缓解后复发和二代TKI血象缓解后复发四个时间点的样本进行了全基因组和全转录组测序，发现该患儿携带了一个新的AGGF1-PDGFRB融合基因，同时在TKI耐药后的细胞中发现了特异性的点突变（C843G）。很好地解释了患儿产生耐药的原因。基础研究团队经过大规模的筛选，发现多靶点小分子化合物CHZ868能够有效杀伤携带PDGFRB点突变（C843G）的细胞，基于此，临床医生将这种小分子化合物作为靶向药物对该患儿进行了治疗，取得了很好的疗效。相关的研究结果也在血液学顶级期刊Blood上得以发表。这是国际上第一篇关于Ph-like ALL耐药机制的研究。
儿童T细胞急性淋巴白血病（T-ALL）是一类病情进展迅速，预后不良的白血病亚型，约占ALL的20%。近年来的研究表明组蛋白甲基化酶复合物PRC2与T-ALL发生相关。通过对12例患儿携带EZH2，SUZ12或者EED基因突变的患儿进行转录组测序，发现酪氨酸激酶受体蛋白FLT3表达在PRC2突变的T-ALL中显著升高，且表达水平显著高于无PRC2突变的T-ALL病人。敲除EZH2基因导致FLT3表达的升高以及FLT3信号通路的激活，进一步机制研究发现EZH2调控FLT3启动子区域的转录活性进而调节FLT3的表达。与无PRC2突变的T-ALL相比，含有PRC2突变的T-ALL原代细胞对FLT3小分子抑制剂索拉菲尼（sorafenib）和奎扎替尼（quizartinib）更敏感，表明FLT3小分子抑制剂是潜在的治疗PRC2突变T-ALL病人的靶向药物。此项研究发表在血液学顶级期刊Blood上。此项研究发现了儿童T-ALL治疗的新靶点，有利于更加精准的指导儿童T-ALL治疗，拓宽了儿童T-ALL的治疗选择。
儿童血液系统单基因遗传病包括范可尼贫血，先天性纯红再生障碍性贫血，先天性角化不良，环状铁粒幼细胞贫血等，造血干细胞移植是唯一根治的办法，但由于先天性血液病患儿健康基础条件差，在异基因造血干细胞移植过程中具有较高的风险。近年来迅猛发展的基因编辑技术，为单基因遗传病患者带来了曙光。为了探索单基因遗传病基因治疗的可行性，竺主任带领研究团队以X连锁环状铁粒幼细胞贫血（X-linked sideroblastic anemia ，XLSA）作为例证，开展了疾病的发病机制和临床前基因治疗的研究。
血红素合成限速酶ALAS2基因突变是XLSA的重要致病因素。通过测序发现在一个XLSA的家系中存在ALAS2第一内含子区域突变位点，此点突变位于红系发育关键转录因子GATA1的结合区域，体外实验表明该突变位点所在片段对 ALAS2 启动子具有增强子作用。进一步机制研究表明此位点会参与ALAS2表达调控复合物的形成，在ALAS2的表达调控中具有关键的作用。此部分机制研究的结果发表在国际知名杂志Nucleic Acids Research上。为了探索XLSA基因治疗的可行性，首先利用患儿外周血来源的iPS细胞，建立了基因编辑纠正突变位点的试验系统。随后分离了病人骨髓来源的CD34+细胞，并进行了基因修复实验，结果表明接近40%的患儿来源的CD34+细胞被修复，修复后的CD34+细胞中ALAS2表达显著升高，红细胞生成显著增加，与未修复细胞相比，修复后细胞体外分化能力显著增强。移植实验表明，修复后CD34+细胞在体内能够顺利植入并分化成各系细胞，深度测序表明基因编辑仅发生在突变位点，并未出现脱靶效应，此部分工作实验部分已经发表于国际知名杂志Signal Transduction and Targeted Therapy。此部分工作系统地阐释了先天性儿童血液病XLSA的发病机制，并以此为基础，利用患儿骨髓来源的CD34+细胞，结合基因编辑技术和小鼠体内移植模型，开展了基因治疗的临床前研究，为推动基因编辑治疗XLSA的临床试验奠定了坚实的基础。更重要的是为血液系统单基因遗传病的基因治疗提供了很好的例证，为推动基因治疗在儿童血液病领域的发展做出了贡献。
正是凭借着这种“临床+基础”科研思维的应用，近年来，竺主任带领团队聚焦儿童血液病领域的疑难病症，以临床中出现的极特殊病例为切入点，开展了多项含金量极高的临床、基础及转化的系列性研究，目前承担或参与国家重点研究计划“干细胞及转化研究”子课题、国家自然科学基金委重大项目、创新群体项目，面上项目和青年基金10余项，卫生部学科重点项目1项、天津市抗癌重大专项4项、博士点基金等多项科研项目，研究成果相继发表在Nucleic Acids Research，Blood，Nature Genetics等国际顶级血液学杂志上，打造了一支具备儿科和血液科专业知识的国内一流的高素质医疗科研团队。
二十年磨一剑 推进急性早幼粒细胞白血病诊疗标准化同质化
急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种血液系统恶性肿瘤，因凝血异常导致的早期死亡率高达10%以上，极为凶险。中心1999年就开始收集积累APL病例，在证明砷剂对患儿有效的基础上，率先在全国开展了儿童APL患者中砷元素残留的检测，发现停用砷剂一年之后，患儿体内砷含量与健康儿童相似，消除了医学界对儿童使用砷剂的顾虑。此外，团队在借鉴成人APL治疗经验的基础上，在国内率先开展了APL患儿的复方黄黛片药代动力学研究，发现了儿童与成人在该药物吸收代谢模式上的显著区别。
基于以上的发现，团队制定了以口服复方黄黛片为主的儿童APL治疗方案，并执笔《儿童急性早幼粒细胞白血病临床路径（2017版）》，实现了儿童APL的治疗由住院化疗模式向家庭治疗模式的转变。这种家庭治疗模式开展，使儿童APL患者的人均治疗费用由16.7万元降至11.8万元，总住院天数（中位数）也由102天降至37天，在节省医疗资源、减少医保支出的同时，极大提高了患儿的生活质量和家庭幸福感。
知难而进 求索不止 深耕儿童血液病疑难病症
在竺晓凡主任的带领下，儿童血液病诊疗中心由最初的1个病区、10张病床发展到了现在的3个病区、134张床位，年收治患儿4000余例。在规模不断扩大的同时，团队不断完善诊疗手段，创新治疗方法，提升护理质量，多管齐下，为患儿提供更加全面和高水平的医疗服务。
2017年12月，儿童血液病诊疗中心成功为一名急性髓系白血病M2b复发的患儿进行了脐带血造血干细胞移植，这是中心开展的第一例造血干细胞移植患儿。移植工作筹建之初，在医护人员紧缺的情况下，竺主任坚持派多名医护人员士前往外地进行移植专业的学习深造，由于病区空间有限，只有把较为集中的4张隔离床改建成移植病床才是最快最好的方案。然而，移植仓对卫生环境的要求极为苛刻，为了保证患者的安全，每一个小细节都成为了值得关注的大问题。
经过4个多月的筹备，移植团队建立了一套结合所院儿科特点的更严格的移植仓管理制度，制定了详细的脐血回输流程，并于2017年底成功开展了第一例脐带血造血干细胞移植。有了第一例的经验，后续的移植工作如火如荼地开展起来。截至目前，儿童血液病诊疗中心的移植仓已经由最初的2张增加到了6张，三年多来，共有近180余名患者完成造血干细胞移植，植入率约95%。移植供者类型包括脐带血和半相合造血干细胞，疾病类型包括儿童良恶性血液系统疾病以及先天性免疫缺陷等。
与此同时，针对一些难治复发病症的治疗，竺主任带领团队不断探索，大胆尝试，基于嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells， CAR-T）可以清除脑脊液白血病细胞的前期研究结果，对所院王建祥教授原创性的CAR-T细胞疗法创新性地运用到单纯睾丸复发急性B淋巴细胞白血病的治疗当中。
“对于睾丸白血病传统的治疗方案是全身化疗联合局部放疗或者切除，传统治疗会对患儿的生理及生育功能造成不可逆的损伤。但是CAR-T细胞疗法就可以保留他的生理和生育功能。”竺主任介绍到。
截至目前，中心已用该方法治疗了10例单纯睾丸复发急性B淋巴细胞白血病的患儿，其中7例长期随访超过两年无睾丸复发生存率100%，表明CAR-T细胞疗法是睾丸复发患者的一种有效治疗选择成功的保留了患儿的生理和生育功能。研究成果做为国际上首篇CAR-T细胞疗法治疗睾丸白血病的文章，总结发表于Clinical Lymphoma，Myeloma and Leukemia。
搭台唱戏 强强联合 引领儿童血液学事业发展
近年来，儿童血液病诊疗中心始终保持着国内骨髓衰竭性疾病诊疗领域的绝对领先地位，凭借自身优势和资源，积极推动跨国多中心临床试验，其中，多篇关于儿童重型再生障碍性贫血（SAA）免疫抑制治疗的研究成果发表在Haematologica，Britsh Journal of Haematology等血液学顶级期刊上，对儿童SAA患者的临床治疗起到了重要的指导作用。在此基础上，中心还在爱佑基金会的支持下，开展了全国骨髓衰竭性疾病的协作，建立了儿童少年骨髓衰竭性疾病的标准化体系。在2019年所院首届儿童骨髓衰竭高峰论坛上，竺晓凡主任对单中心骨髓衰竭检测数据进行了公布，形成了相关研究方向国际上最大的队列数据，获得了卫生部部署（管）医院的专项基金的支持。
自2015年起，儿童血液病诊疗中心实行中国儿童ALL多中心协作（CCCG-ALL-2015）方案，入组病例近900例次，在20家协作单位中位列第一，参与一系列前瞻性临床队列研究。近日，该项研究的第一篇重量级文章在国际著名杂志JAMA Oncology上发表，系统前瞻性地比较了一代TKI抑制剂伊马替尼和二代TKI抑制剂达沙替尼对儿童Ph阳性ALL的治疗效果，为达沙替尼在儿童Ph阳性ALL治疗中的有效性及安全性提供了可靠依据，同时也为二代TKI药物在Ph样ALL中的应用提供了数据支持，进一步了推动儿童Ph阳性及Ph样ALL规范化治疗。
针对儿童ALL复发的问题，中心与上海儿童医学中心、美国St.Jude儿童研究医院等国内外多家研究中心共同协作,通过对103位患者进行全基因组测序，16位患者208个骨髓样品超深度测序，发现特定于复发的体细胞变化富含涉及药物反应的12个基因，并在早期和晚期复发中鉴定出两个新的复发特异性突变特征，证明化疗诱导的耐药性突变是小儿ALL复发的主要原因之一。相关研究成果发表在美国血液学权威期刊Blood上，为确定预防和根除复发性疾病的治疗策略提供了有力支撑。
中枢神经系统白血病（central nervous system，CNSL）是影响ALL预后的重要因素，近年来，流式细胞术（flow cytometry，FCM）在白血病（AL）微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）检测中有着重要的作用，本中心前期研究表明，脑脊液FCM在CNSL诊断中的敏感性及特异性更强,是儿童CNSL检查的重要补充；巩固维持期出现中枢神经系统浸润阳性（CNSI+）的患儿预后生存较诱导缓解期更差。根据前期研究结果我中心对于化疗过程中CNSI+患者给予腰穿+鞘注加强治疗，有效的降低了CNSL的发生。在本中心前期脑脊液检测方法学及中枢神经系统白血病诊断及预防的工作基础上,全国多中心CCCG-ALL 2015方案对于儿童ALL CNS状态进行监测及预防，近日，在blood上CCCG-ALL协作组发表文章，分析了接受中国儿童癌症协会ALL-2015方案治疗的7640例患者的预后，在不采用颅脑放疗的情况下识别有助于改善中枢神经系统(CNS)白血病的预后因素。其中预处理采用地塞米松治疗,延迟最初的鞘内治疗,麻醉过程, 脑脊液采用流式细胞术检查肿瘤细胞均可以减少中枢神经系统复发。在我中心，所有患者的脑脊液均进行流式细胞术检测，与传统的细胞形态学的方法相比可以更准确评估中枢神经系统肿瘤细胞的存在状况，有助于进一步改善儿童ALL的预后。
2019年，儿童血液病诊疗中心在中国血液病专科联盟框架下发起成立儿童血液病专科联盟，通过开展儿童血液专科医护培训班、“逐梦萤火虫“项目进修基地、绿色转诊通道等工作，为联盟单位间诊疗水平的同质化奠定了坚实基础。下一步，中心还将建立罕见儿童血液病登记协作组，并出版联盟单位第一部《儿童血液病经典案例解析》，进一步规范国内儿童血液病诊疗流程，切实提高诊疗水平。
路虽远，行则将至。事虽难，做则必成。未来，儿童血液病诊疗中心将在探索之路上继续前行，以推动儿童血液病诊疗水平为己任，发挥自身平台优势，与国内外临床中心和研究机构展开更深一步的合作，推动儿童血液病的同质化诊疗和优秀儿童血液病医疗人才的培养。孩子是家庭的希望，祖国的未来，儿童血液病诊疗中心将把顶尖的医术、赤诚的仁心奉献给患儿，守护幸福，守护健康。
排版编辑：Mathilda
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