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晚期鳞状非小细胞肺癌的免疫治疗研究进展

2021年08月10日

编辑：Shire

来源：肿瘤资讯

鳞癌与腺癌起源于不同的组织类型，鳞癌起源于基底细胞，小细胞肺癌起源于神经内分泌细胞，腺癌起源于Ⅱ型肺泡细胞^[1]。鳞癌与腺癌分子特征迥异，可用的药物不多。化疗在鳞癌中没有观察到生存获益、靶向治疗研究也屡屡受挫，而抗血管生成药物也因增加出血风险不能适用。肺鳞癌治疗始终处于无药可用的窘境。

免疫单药治疗差强人意

鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线免疫治疗主要分为三种：肿瘤免疫治疗（I-O）+化疗；I-O+其他；I-O单药治疗。肺鳞癌中免疫单药治疗的ORR获益几乎与化疗相当，在PD-L1高表达人群中不到40%，在PD-L1阳性人群中不到30%，总的来说免疫单药治疗疗效差强人意，而且与PD-L1的状态有关。

免疫单药后线治疗进展：Checkmate 063在2012年启动Ⅱ期临床研究，研究纳入117名既往接受过≥2线全身治疗（包括含铂方案）的鳞状NSCLC患者使用纳武利尤单抗治疗。117名受试者中有17名（14.5%）有疗效应答。部分患者在使用免疫检查点抑制剂后存在延迟应答反应，应答的中位起效时间为3.3个月。此外，数据表明疗效与鳞状NSCLC中PD-L1的表达水平无关。

后续Ⅲ期临床试验CheckMate017研究和CheckMate057研究将纳武利尤单抗（3 mg/kg, q2w）与多西他赛（75 mg/kg, q3w）对比，分别用于治疗晚期鳞状及非鳞状NSCLC患者。在CheckMate017研究中，对比多西他赛，纳武利尤单抗治疗鳞状NSCLC的客观缓解率ORR、mPFS和mOS均有所提高（ORR：20% vs. 9%；mPFS：2.3个月vs. 4.2个月，HR=0.62, 95%CI：0.47~0.81；mOS：9.2个月vs . 6.0个月，HR=0.59，95%CI：0.44~0.79）。正是基于这两项研究，美国FDA批准纳武利尤单抗用于以铂类为基础化疗方案的进展晚期（转移性）鳞状及非鳞状NSCLC的治疗^[2]。

CheckMate078研究是第一个在东亚人群中（主要是中国）表现出PD-1/PD-L1抑制剂二线治疗晚期NSCLC具有显著OS延长的多中心、随机Ⅲ期研究。入组患者均为EGFR/ALK阴性患者，将组织病理学亚型（鳞状及非鳞状NSCLC）及PD-L1表达状况（TPS≥1% vs < 1%或不可评估）作为分层因素。数据显示，鳞状NSCLC患者更能从纳武利尤单抗二线治疗中获益（ORR 16.6% vs . 4.2%，mOS 12.0个月vs . 9.6个月，HR=0.68，95%CI：0.52~0.90）；PD-L1低表达或不可评估的患者获益不显著。2018年6月中国药品监督管理批准纳武利尤单抗应用于EGFR和ALK阴性的晚期或转移性NSCLC二线治疗^[3]。

KEYNOTE 010研究^[4]探索了PD-L1阳性（TPS≥1%）晚期NSCLC患者中免疫治疗疗效，将既往接受过治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者按1:1:1随机分组，分别给予帕博利珠单抗2 mg/kg、帕博利珠单抗10 mg/kg或多西他赛（75 mg/kg）治疗。结果显示，应用帕博利珠单抗治疗PFS更优（14.9个月 vs . 17.3个月 vs. 8.2个月），并确定了PD-L1阳性（TPS≥50%）者为最佳获益人群。2014年，帕博利珠单抗成功获批应用于PD-L1阳性（TPS≥50%）晚期NSCLC的二线治疗。

鳞癌与非鳞癌患者相似，经I-O治疗后能显著延长生存，但获益有限，如上表，ORR均≤20%。

荟萃分析^[5]显示，I-O联合化疗方案在临床的表现优异。KEYNOTE-407研究对比帕博利珠单抗+化疗与安慰剂+化疗方案的疗效，实验组的中位PFS与OS均显著得到延长（mPFS 6.4个月 vs. 4.8个月；mOS 15.9个月 vs. 11.3个月）。试验在鳞状NSCLC中国人群扩展队列数据与国际研究一致，甚至疗效数据比总研究的更好。RATIONALE307研究结果也证明，替雷利珠单抗+紫杉醇/白蛋白紫杉醇相比单纯化疗能显著延长PFS并大幅度降低进展风险（48%；52%），且无论PD-L1表达如何，均能显著改善患者生存。在ORIENT-12研究与Camel-sq研究中，信迪利单抗+吉西他滨+铂类与卡瑞利珠+卡铂+紫杉醇方案也取得了类似的结果。

免疫联合治疗开启肺鳞癌治疗新纪元

在这之后，2019年ESMO公布的I-O+I-O研究——Checkmate 227 Part1表明：双免治疗疗效更甚于免疫+化疗。相比纳武利尤单抗+化疗组合，纳武利尤单抗+伊匹单抗的疗效更好，且无论患者PD-L1水平如何均能获益，四年后的研究数据更新表明其具有远期获益效果，安全性可控。

总的来说，免疫治疗的兴起给鳞癌治疗带来了曙光，或将实现鳞癌治疗chemo-free。根据现有研究，鳞癌的免疫治疗与PD-L1表达相关性不大，PD-L1表达水平只能预测非鳞癌免疫治疗疗效。目前仍有新的靶点和标志物出现，这方面的探索仍在进行中。

参考文献

1.Swanton C, Govindan R. Clinical Implications of Genomic Discoveries in Lung Cancer. N Engl J Med. 2016 May 12; 374(19): 1864-73.

2.Reck M, Taylor F, Penrod JR, et al. Impact of nivolumab versus docetaxel on health-related quality of life and symptoms in patients with advanced squamous non-small cell lung cancer: Results from the CheckMate 017 study. J Thorac Oncol. 2018; 13(2): 194–204.

3.张娣, 黄架旗, 初峰, et al. 免疫检查点抑制剂在肺癌中的研究进展. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2019 Jun 20; 22(6): 369–379.

4.Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1 positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10027): 1540–1550.

5.Zhou YX, Lin Z, Zhang XY, et al. First-line treatment for patients with advanced non-small cell lung carcinoma and high PD-L1 expression: pembrolizumab or pembrolizumab plus chemotherapy. J Immunother Cancer. 2019 May 3; 7(1): 120.

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