广东省中医院大学城医院乳腺科住院医师，医学硕士
广东省中西医结合学会普通外科微创专业委员会青年委员
发表SCI论文2篇
擅长乳腺肿瘤手术及乳腺癌综合治疗等
虽然乳腺癌的总体预后较好，但三阴型乳腺癌（Triple- Negative Breast Cancer，TNBC）的预后仍较差，三阴型乳腺癌的复发高峰为术后的第1-2年【1-2】，与其他亚型乳腺癌比较，其生存曲线在第3～5年有迅速的下降。TNBC对内分泌治疗、抗HER2靶向治疗均不敏感，而化疗是三阴型乳腺癌最重要的治疗手段。2017年美国临床肿瘤学会揭示了新辅助化疗后残留肿瘤负荷（RCB）与患者长期预后的关系，新辅助化疗后RCB-II TNBC的5年及10年无疾病复发生存率（RFS）分别为62%及55%，RCB-III TNBC的5年及10年无疾病复发生存率（RFS）分别为26%及23%【3】。CREATE-X亚组结果显示【4】，对于新辅助化疗后未达pCR的TNBC，使用卡培他滨辅助强化治疗可以显著延长5年DFS（69.8% vs 56.1%；HR=0.58；95%CI：0.39-0.87）和5年OS（78.8% vs.70.3%；HR=0.52；95%CI：0.30-0.90），从而奠定了卡培他滨在“三阴型乳腺癌新辅助后non-pCR”辅助强化的龙头地位。
铂类通过“同源重组修复障碍”途径治疗BRCA1/2基因突变的TNBC得到广泛的关注。尤其在新辅助领域，对比标准的蒽环联合紫衫方案，含铂方案能显著提高TNBC的pCR率，但是生存获益仍不明确【5-7】。另外，有临床前研究表明，BL1和BL2亚型的basal-like TNBC细胞周期和DNA损伤反应基因表达较高，并对顺铂的敏感性较强【8】。因此铂类在三阴型乳腺癌中的疗效是十分让人期待的，需要更多的临床研究进一步验证。
BRCA基因突变的肿瘤与PARP抑制剂的相关性，已经得到非常多的研究证实。细胞中有两种核心的DNA损伤修复方式，一种是PARP介导的单链DNA损伤修复途径，另一种是双链DNA损伤的同源重组修复途径。如果同时抑制细胞的这两种DNA损伤修复途径则会造成细胞基因组不稳定，诱导细胞凋亡，这就是著名的“协同致死”作用机制。奥拉帕利（Olaparib）是首个PARP抑制剂，也是首个潜在利用DNA损伤反应（DDR）途径缺陷（如BRCA突变）优先杀死癌细胞的靶向治疗。OlympiAD试验的结果显示【9】，对于HER2阴性、BRCA1/2基因突变的转移性乳腺癌患者，奥拉帕利对比化疗能显着延长无进展生存期（PFS），并将疾病进展或死亡风险降低42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; p = 0.0009，中位PFS在奥拉帕利组为7.0个月，化疗组为4.2个月）。在预设的亚组分析中，对于BRCA1/2基因突变的转移性三阴型乳腺癌，奥拉帕利同样能显著改善PFS（HR=0.43 ; 95％CI 0.29–0.63)。奥拉帕利在晚期三阴型乳腺癌中取得显赫的成绩，让我们不由自主地思考若在早期使用奥拉帕利是否亦可显著地改善早期三阴型乳腺癌的生存预后？这个设想同样值得期待！
“世界上没有永远的霸主”，学术界亦是如此，目前针对三阴型乳腺癌的研究及新药层出不穷，百花齐放！对于三阴型乳腺癌新辅助化疗后未达pCR的辅助强化治疗，似乎有了一种“东汉末年分三国”的味道，铂类、奥拉帕利与卡培他滨之争，究竟是三国鼎立还是昙花一现，EA1131【10】与OlympiA【11】研究能给我们一个满意的回答。
图1 TNBC长期预后与CREATE-X研究设计
EA1131研究概况
研究意义：EA1131研究是一项随机非劣效性对比临床试验，最初旨在证明对于临床II-III期三阴型乳腺癌新辅助化疗后有残余病灶的患者使用铂类进行辅助强化治疗可以改善iDFS。在CREATE-X研究结果公布后，EA1131研究小组重新修订了方案，并将卡培他滨作为对照组。
入组人群：临床诊断为II/III期三阴性乳腺癌，接受紫衫联合或不联合蒽环新辅助化疗，术后病理残留肿块≥1cm，并且20%的有核细胞是恶性的，无论淋巴结情况。肿瘤组织经PAM50基因分析，分为基底样亚型和非基底样两类。所有患者术后不允许接受其他化疗或实验性药物，术前不允许卡培他滨或铂类化疗。
分组情况：ITT人群随机分为三组：
①铂类化疗组（卡铂 AUC 6或顺铂75mg/m2，D1，q3w，共4周期）；
②卡培他滨组（1000mg/m2，D1-14，q3w，共6周期）；
③观察组。
分层因素：肿瘤分期（II或III）、术后肿块大小（ypT）、使用铂类药物（顺铂或卡铂）、是否使用蒽环及是否接受放疗。（放疗指征：保乳术后或乳房切除术后T＞5cm或N≥4枚阳性）
主要研究终点：基底样型TNBC无浸润性疾病生存期（iDFS）。
次要研究终点：包括总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）、不良事件、基底样亚型患病率及非基底样型的iDFS。
研究计划招募样本量为775名患者，其中需要562名为基底样型，需要达到196个无浸润性疾病生存事件，有效检验效率设置为83%，单侧I类错误为0.025。
图2 EA1131研究设计
图3 EA1131研究终点
1、基线数据分析：
数据截止2021-4-7，该研究共入组308名基底样型三阴性乳腺癌患者，占总体78%，两组入组患者基线水平相当，约72%为白种人，超过76%的患者在强化治疗前接受放疗，85%的患者接受了含蒽环药物新辅助治疗，并且以接受乳房全切手术患者为主。病理方面，高级别肿瘤居多（高级别约占78.1%），临床分期T2，N0-1占大多数，新辅助治疗后，残留肿瘤多为T1或T2，70%左右接受前哨淋巴结活检，约53%的患者接受腋窝清扫。
图4 EA1131研究基线数据
图5 EA1131研究基线数据
2、生存结果分析：
①中位随访时间20个月，基底样型出现120例iDFS事件，占总数61%，其中93例远处复发，15例局部复发，5例未复发却出现第二肿瘤，7例非肿瘤相关死亡。
②基底样型：含铂化疗组3年iDFS率为42% (95% CI30-53)，卡培他滨治疗组为49% (95% CI 39-59)，HR=1.06 (95% CI 0.62-1.81)。含铂化疗组的3年RFS率为46% (95% CI 35-57)，卡培他滨组为49% (95% CI 39-59)，HR= 0.99 (95% CI 0.67-1.45)。含铂化疗组的3年OS率为58% (95% CI 45-68)，卡培他滨组为66% (95% CI 56-74)，HR=1.13 (95% CI 0.71-1.79)。
③非基底样型中（88例，占总体22%），铂类治疗组3年iDFS率为46%(95% CI 25%-65%)，卡培他滨组为69%(95% CI 45%-83%)，HR=1.94 (95%CI 0.69-5.45)。
④基底样型3年iDFS率为45.8%(95% CI 38.1-53.2)，非基底样细胞型为55.5%(95% CI 38.6-69.5)，基底样型TNBC患者的iDFS比非基底样型的iDFS更差(HR=1.71, 95% CI 1.10-2.67)。
图6 EA1131研究iDFS生存曲线
图7 EA1131研究RFS及OS生存曲线
3、不良反应分析：
卡培他滨组常见的不良反应包括骨髓抑制、恶心、腹泻和手足综合征，含铂化疗组最常见的不良事件为骨髓抑制和恶心呕吐，但后者3/4级（贫血和白细胞减少）毒性反应更常见。
图8 EA1131研究不良反应及药物暴露
4、药物暴露和停用
①在368例非研究治疗的患者中，82%的患者完成了4个周期的铂治疗，79%的患者完成了6个周期的卡培他滨治疗。铂组的剂量减少更为频繁。早期停止治疗的主要原因：铂类化疗组为不良反应，卡培他滨组为疾病进展。
②中期研究结果观察发现铂类化疗组未获得预期非劣效性生存获益，并且3、4级毒性反应更多发生于铂类化疗组，使该研究于2021-3-25提前终止。
①对于新辅助化疗后有肿块残留的基底样型TNBC，无论治疗分组如何，铂类化疗不太可能非劣于或优于卡培他滨对iDFS的改善，并且会带来更严重的治疗相关不良反应。
②不良反应事件总体发生率在两个治疗组中类似，但铂类化疗组3/4级（贫血和白细胞减少）毒性反应更常见。
③EA1131研究表明铂类不能用于辅助治疗，进一步巩固了卡培他滨的治疗地位。铂类药物用于经紫衫/蒽环药物新辅化疗后术后患者辅助治疗仍需进一步探索，以生存为主要研究终点的NRG BR-003研究正在进行中。
OlympiA研究方法
研究意义：
OlympiA研究是一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估具有高危复发因素的gBRCA突变HER2阴性的早期乳腺癌患者，在手术和辅助化疗等标准治疗之后应用奥拉帕利单药（若为HR+则接受奥拉帕利联合内分泌治疗）或安慰剂进行辅助治疗的疗效和安全性。
入组人群：
新辅助治疗后non-pCR以及辅助治疗后≥pT2或≥pN1的三阴性乳腺癌患者，以及新辅助治疗后non-pCR（CPS & EG评分≥3）或辅助治疗后≥4枚阳性淋巴结的HR阳性患者。这些患者在进入临床试验之前需完成乳腺和腋窝区域手术治疗以及至少6程包含蒽环类和/或紫杉类药物的(新)辅助治疗。
分组情况：ITT人群随机分为两组：
①奥拉帕利组（奥拉帕利 300mg，bid，持续1年）；
②安慰剂组（安慰剂，bid，持续1年）。
分层因素：
激素受体状态（阳性或阴性）、新辅助或辅助化疗以及既往是否使用含铂方案化疗。
主要研究终点：无浸润性疾病生存期（iDFS）。
次要研究终点：包括无远处转移生存（DDFS）、总生存（OS）、BRCA1/2基因相关肿瘤的发生率、症状/健康相关QoL、安全性。
图9 OlympiA研究设计
1、基线数据分析：
该研究共入组1836名HER2-乳腺癌患者，其中有751名患者为TNBC，占总体81.5%，两组入组患者基线水平相当，超过60%的患者为绝经前女性；超过70%患者为BRCA1基因突变；约60%患者的BRCA基因由当地及中心实验室共同检测；新辅助或辅助化疗的患者均约占50%，并且绝大部分采用以蒽环联合紫衫的方案化疗；约26.5%的患者采用含铂方案化疗；手术方面，以接受乳房全切手术为主。
图10 OlympiA研究基线数据
图11 OlympiA研究基线数据
2、生存结果分析：
①在2020年3月27日数据截止时，共观察到284例侵袭性疾病或死亡事件（330个此类事件的主要分析目标的86%)，ITT人群中位随访时间2.5年，成熟队列中位随访时间3.5年。对于ITT人群，奥拉帕利组3年iDFS为85.9%，安慰剂组为77.1%（绝对提高8.8%；95%CI 4.5-13.0）。奥拉帕利组的无浸润性疾病生存期明显长于安慰剂组（HR=0.58；99.5%CI 0.41-0.82；P<0.001）。
②奥拉帕利组的3年DDFS为87.5%，安慰剂组为80.4%（绝对提高7.1%；95% CI 3.0 -11.1）。 奥拉帕利组的无远处疾病生存期明显长于安慰剂组（HR=0.57；99.5% CI 0.39-0.83； P<0.001）。
③奥拉帕利组报告的死亡人数少于安慰剂组（59 vs 86），HR=0.68（99% CI 0.44-1.05；P=0.02）。然而，组间差异没有跨越预先指定的多重检验边界，显着性为 P<0.01。
图12 OlympiA研究iDFS生存曲线
图13 OlympiA研究DDFS及OS生存曲线
3、不良反应分析：
①奥拉帕利组1%以上患者发生的3级或以上不良事件为贫血（8.7%）、中性粒细胞计数减少（4.8%）、白细胞计数减少（3.0%）、疲劳（1.8%）和淋巴细胞减少（1.2%）。安慰剂组中未出现超过1%患者发生的3级或以上的不良事件。
②奥拉帕利组中有79名患者(8.7%) 发生了严重的不良事件，安慰剂组有76名患者(8.4%)发生了严重的不良事件。两组的严重不良事件发生率无明显差异。
图14 OlympiA研究不良反应
图15 OlympiA研究不良反应
4、药物暴露和停用
在奥拉帕利组中，228名患者(25.0%)的剂量减少，而安慰剂组为47名(5.2%)。奥拉帕利组的90名患者(9.9%)和安慰剂组的38名患者 (4.2%)发生了导致试验方案永久终止的不良事件。停用奥拉帕利的最常见原因是恶心(2.0%)、贫血(1.8%)、疲劳(1.3%)和中性粒细胞计数减少(1.0%)。
①尽管采取标准治疗，OlympiA研究中纳入的伴有胚系BRCA1/2基因突变的高危HER2阴性早期乳腺癌患者仍有较高的IDFS和DDFS事件的发生风险。
②在完成局部治疗和（新）辅助化疗后Olaparib辅助治疗1年，可显著提高整体IDFS和DDFS。
③Olaparib组报告的死亡事件更少，然而中位随访2.5年时OS获益并不明显，期中分析要求P<0.01；盲态随访进行中。
④Olaparib毒性较小，安全可控，且不影响全球患者-报告生活质量。
⑤在早期乳腺癌中测序胚系BRCA1/2 是重要的生物标志物。
黄巾起义 群雄逐鹿
目前乳腺癌的治疗手段越来越多，乳腺癌的生存预后也不断提高，让人一度看到治愈乳腺癌的希望。但三阴型乳腺癌的预后仍较差，新辅助化疗后RCB- II TNBC的5年及10年无疾病复发生存率（RFS）分别为62%及55%，RCB- III TNBC的5年及10年无疾病复发生存率（RFS）分别为26%及23%【3】。这个结果是让人无法接受的。在过去我们可能是有心无力，但如今在科学技术如此发达的时代，我们不能满足于小小的进步，因为癌细胞无时无刻都在变化着，我们必要不断地研究，并且开发新的药物，这样才能战胜三阴型乳腺癌。“生于忧患，死于安乐”，对于新辅助化疗后未达pCR的三阴型乳腺癌患者仍有较高的复发转移风险，在这严峻的时刻，各路“英雄”相继涌出，三阴乳腺癌领域再次呈现出群雄逐鹿的景象。
“挟天子”以令诸侯
2017年6月，CREATE-X带着最终分析结果强势登陆临床医学杂志的大鳄《新英格兰医学》杂志【4】，5年的无病生存率卡培他滨强化组74.1%，对照组是67.6%，HR=0.70，P=0.01。总生存率卡培他滨强化组89.2%，对照组是83.6%，HR=0.59，P=0.01。亚组分析各个亚组均有获益。尤其三阴亚组，5年的无病生存率在卡培他滨强化组69.8%，对照组是56.1%，绝对差值达13.7%，HR=0.58，总生存率卡培他滨强化组78.8%，对照组是70.3%，绝对差值8.5%均有显著提高，HR=0.52。而且卡培他滨强化组安全性好，毒副作用可耐受。自从CREATE-X研究结果发布，卡培他滨乘着平地一声雷之势走到大家的视线中央，并凭借CREATE-X研究，一度成为三阴型乳腺癌新辅助后未达pCR的标准辅助强化治疗方案。
“滨铂之争”，孙权大败于曹操
CREATE-X入组只要是non-pCR就可以入组，无论残留肿瘤负荷的多少；而EA1131研究入组人群要求残余肿瘤负荷至少超过T1c（1cm）而不考虑有无淋巴结残余，入组人群比CREATE-X更加高危，因此EA1131研究【10】中卡培他滨组总体人群3年iDFS仅为53.5%，而CREATE-X研究中卡培他滨组3年iDFS高达75%左右。此外根据既往研究结果，TNBC中的basal-like亚型对于铂类药物可能更为敏感【8】，而CIBOMA研究【12】中则发现basal-like亚型（免疫组化CK5/6和EGFR其一为阳性）可能对卡培他滨不敏感。然而本研究中预设basa-like亚组中铂类组3年iDFS为42%，甚至数值上还低于对照卡培他滨组的49%。EA1131研究结果显示，即使对于潜在可能从铂类获益的basal-like亚型的高危TNBC人群，都无法从铂类辅助强化治疗中获益。纵使孙权有周瑜相助，但在绝对实力面前，吴国也难逃失败。
图16 EA1131研究卡培他滨组的总体人群的3年iDFS
TNBC在基因表达层面上可以细分为6个分子亚型【8】：基底样-1型（basal-like-1,BL-1）,基底样-2型（basal-like-2,BL-2），免疫调节型（immunomodulatory,IM），间质性（mesenchymal,M）,间质干细胞型（mesenchymal stem-like,MSL）及雄激素受体型（lumial androgen receptor,LAR）。
TNBC各型细胞系的分类汇总为精准探索TNBC基本特征、机制靶点及治疗策略等提供重要依据。各亚型中，BL-1型及BL-2型的TNBC高表达细胞周期和DNA损伤相关基因，该型代表型细胞系对顺铂类化疗药物敏感。M型及MSL型的TNBC与EMT及生长因子信号通路调控密切相关，细胞模型对PI3K/mTOR抑制剂（NVP-BEZ235）及abl/src抑制剂（Dasatinib）高度敏感。LAR型患者预后差，与雄激素受体信号通路关系密切，此型细胞系对比卡鲁胺（AR抑制剂）特异性敏感。IM型：主要涉及免疫过程多个方面，包括免疫信号转导、细胞因子信号调控及核心免疫信号转导等途径，该型患者或将从免疫治疗中获益。
研究表明蒽环类药物也可通过“同源重组修复障碍”的途径杀死BRCA1/2基因突变TNBC癌细胞，因此与铂类的作用途径有所重叠。EA1131研究中85%的患者接受了含蒽环药物新辅助治疗，因此经过蒽环新辅助筛选后，残余病灶可能主要为M型、MSL型、LAR型及IM型，因此对铂类的敏感性大大降低。
EA1131研究中卡培他滨的用量是1000mg/㎡，D1-14，q3w，共6周期，远远低于CREATE-X研究中卡培他滨的标准用量1250mg/㎡，bid，D1-14，q3w，共6-8周期。如此低剂量的卡培他滨亦能完胜标准剂量的铂类，如果使用标准剂量的卡培他滨，相信结果一目了然。十万曹军完胜吴军，然而曹操仍有百万雄师。
总的来说，EA1131研究表明，对于新辅助化疗后有肿块残留的基底样型TNBC患者，无论治疗分组如何，铂类化疗不太可能非劣于或优于卡培他滨对iDFS的改善，并且会带来更严重的治疗相关不良反应。因此铂类不能用于辅助治疗，进一步巩固了卡培他滨的龙头地位。
奥“撕”卡之争，魏蜀相持
OlympiA研究【11】纳入了722例新辅助化疗后未达pCR的三阴乳腺癌患者（占三阴乳腺癌47.8%）。我们可以看到BRCA1/2基因胚系突变的三阴型乳腺癌经新辅助化疗后non-pCR的患者（93.7%患者接受的是蒽环联合紫杉方案），对比安慰剂组，奥拉帕利组的3年iDFS绝对提高13.7%，iDFS事件发生风险降低43%。
图17 OlympiA研究中激素受体及化疗时机的亚组分析
表1 CREATE-X试验研究结果
OlympiA研究出来后，对于BRCA胚系突变的三阴型乳腺癌患者经蒽环紫杉新辅助化疗后non-pCR，后续辅助强化治疗的选择，卡培他滨的龙头地位显然受到挑战。就像刘备得到诸葛亮的帮助后，蜀国能与魏国相持抗衡的状态。
那到底是选择卡培他滨强化还是奥拉帕利强化？奥拉帕利的缺点是价格稍高而且给药时间要1年；卡培他滨的缺点是成绩似乎略微差一点，CREATE-X研究中三阴型亚组5年DFS相比对照组绝对提高约13.7%，与奥拉帕利3年iDFS绝对提高数值相似。然而OlympiA研究未来5年数据差距未必不会缩小，如果差距继续拉大，则就更有说服力。毒副作用方面两者势均力敌。但是卡培他滨的优点非常突出：疗程短（18-24周即可），价格低廉，而且无需检测BRCA基因是否突变。
OlympiA研究中的对照组是安慰剂，并非奥拉帕利与卡培他滨头对头对比的研究，因此无法直接得出两者的优劣。亲民的君主才是好君主，得到百姓的支持，国家才能长盛不衰。因此卡培他滨“亲民”且不加挑选的优点，是其保持龙头地位的重要原因。但是对于未来，奥拉帕利是否能超越卡培他滨，还是其他药物超越卡培他滨，我们只能拭目以待，毕竟最后统一三国的不是刘备，不是孙权，也不是曹操，而是司马炎！三国统一后也不叫魏蜀吴，而是晋国。
三国初现即逝，期待群雄争霸
CREATE-X研究中卡培他滨组5年DFS才69.8%，OlympiA研究3年iDFS也就81.4%，这两份成绩单都是不能完全令人满意的。肯定有人提出是否可以“强强联合”，毕竟在三国的经典战役“赤壁之战”中，孙刘联军以少胜多，打败强盛的曹军，一度成为佳话。但是这需要更多的临床研究来进一步验证，另外也要严格把控不良反应的发生。
如今三阴型乳腺癌研究领域百花齐放，姹紫嫣红，新药辈出，作为乳腺科医生，我们必然十分期待未来对于新辅助化疗后未达pCR的三阴型乳腺癌辅助强化治疗方案的变革，而本人也十分期待未来三阴型乳腺癌系统治疗的增与减，不断地演变而升华。三国的故事未完待续...
1、Van Maaren MC, de Munck L, Strobbe LJA, Sonke GS, Westenend PJ, Smidt ML, Poortmans PMP, Siesling S. Ten-year recurrence rates for breast cancer subtypes in the Netherlands: A large population-based study. Int J Cancer. 2019 Jan 15;144(2):263-272.
2、Jatoi I , Anderson W F , Jeong J H , et al. Breast Cancer Adjuvant Therapy: Time to Consider Its Time-Dependent Effects[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2011, 29(17):2301-4.
3、Symmans WF, Wei C, Gould R, et al. Long-Term Prognostic Risk After Neoadjuvant Chemotherapy Associated With Residual Cancer Burden and Breast Cancer Subtype. J Clin Oncol. 2017;35(10):1049-1060.
4、Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, et al. Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med. 2017;376(22):2147-2159.
5、Rastogi P , Anderson S J , Bear H D , et al. Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27.[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2008, 26(5):778-85.
6、Liedtke C , Mazouni C , Hess K R , et al. Response to Neoadjuvant Therapy and Long-Term Survival in Patients With Triple-Negative Breast Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2008, 26(8):1275-1281.
7、Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis [published correction appears in Lancet. 2019 Mar 9;393(10175):986]. Lancet. 2014;384(9938):164-172.
8、Lehmann BD, Bauer JA, Chen X, et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest. 2011;121(7):2750-2767.
9、Robson M, Im SA, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation [published correction appears in N Engl J Med. 2017 Oct 26;377(17 ):1700]. N Engl J Med. 2017;377(6):523-533.
10、Mayer IA, Zhao F, Arteaga CL, et al. Randomized Phase III Postoperative Trial of Platinum-Based Chemotherapy Versus Capecitabine in Patients With Residual Triple-Negative Breast Cancer Following Neoadjuvant Chemotherapy: ECOG-ACRIN EA1131. J Clin Oncol. 2021;39(23):2539-2551.
11、Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(25):2394-2405.
12、Lluch A, Barrios CH, Torrecillas L, et al. Phase III Trial of Adjuvant Capecitabine After Standard Neo-/Adjuvant Chemotherapy in Patients With Early Triple-Negative Breast Cancer (GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01) [published correction appears in J Clin Oncol. 2020 Mar 10;38(8):847]. J Clin Oncol. 2020;38(3):203-213.
苏公网安备 32059002004080号
