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【2021 ASCO解读】赵倩倩：FOHAIC-1研究解读

2021年08月09日

作者：赵倩倩
医院：复旦大学附属中山医院

赵倩倩

住院医师，肿瘤学博士

复旦大学附属中山医院放疗科住院医师，肿瘤学博士。主要研究肿瘤放疗的免疫调节作用以及肝癌放疗联合免疫治疗相关的临床与基础转化研究，已发表多篇研究论文，曾在IASLC 19th World Conference on Lung Cancer (WCLC), 10th Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert Congress (APPLE), and 4th Meeting of Federation of Asian Organizations for Radiation Oncology（FARO），第二十一届和第二十三届全国临床肿瘤学大会（CSCO）等会议上进行口头交流，与国内外同行分享我们的科研成果，并获得多项优秀论文奖。

研究背景

晚期肝细胞癌（aHCC）初诊时通常已伴有巨大肝脏肿块和大血管浸润，而肝外转移较少（77.5% vs 37.9%）。然而，在IMbrave150、SHARP和亚太SHARP临床试验中，肝外转移率分别达到了63%、53%和68.7%，而大血管浸润仅占38%、36%和36%。与之前和正在进行的在aHCC一线治疗中探索最佳全身用药的III期临床试验不同，本研究主要关注肝内肿瘤负荷较重的aHCC患者。

研究方法

在这项开放标签的Ⅲ期临床试验中，患者以1:1的比例被随机分配到奥沙利铂联合氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗（HAIC-FO）组和索拉非尼组。建议HAIC-FO组患者接受肿瘤组织和正常组织活检，以寻找潜在的基因组生物标志物来预测对治疗的反应。

研究结果

2017年5月至2020年5月，共招募551例患者，260例符合条件的患者被随机分配到HAIC-FO组（n = 130）和索拉非尼组（n = 132），并包括在意向治疗人群中。82.8%的患者存在伴或不伴肝外转移的大血管浸润（84.6%和81.1%；P = 0.446）。HAIC-FO组的中位肿瘤直径为11.7 cm（IQR, 8.3-14.0），索拉非尼组的中位肿瘤直径为10.8 cm（IQR, 8.7-13.6）（P = 0.439）。肝脏肿瘤体积受累> 50%的患者百分比分别为41.5%和39.4%（P = 0.724）。在数据截止之时（2020年10月31日，有190例死亡[HAIC-FO组有79例死亡，索拉非尼组有111例死亡]），接受HAIC-FO治疗的患者的平均总生存期为13.9个月（95% CI, 10.6-17.2），接受索拉非尼治疗的患者为8.2个月（7.5-9.0）（HR, 0.408; [95% CI, 0.301-0.552]，P < 0.001）。HAIC-FO组中16例（130例中占比12.3%）患者发生肿瘤分期降低，其中15例（93.8%）接受了根治性手术或消融治疗并最终获得了20.8个月的中位总生存期和16.4个月的无进展生存期，1年生存率为93.8%（索拉非尼组为68.8%）。目前，HAIC-FO组患者基于全基因组测序的预测性生物标志物分析正在进行中。

研究结论

这项随机Ⅲ期临床试验证实，在初诊aHCC的一线治疗中，HAIC-FO的疗效和生存率优于索拉非尼，这表明肝内肿瘤负荷较重的患者，采用HAIC-FO单一疗法的策略可能比索拉非尼更好。

FOHAIC-1研究解读

在国内指南中，目前HAIC仅在2021 CSCO指南中作为II级推荐用于BCLC C期，即IIIa期HCC。国际指南中，NCCN指南和ESMO指南均未提及，仅泛亚指南推荐中晚期不可手术切除的HCC可以行HAIC。在日本肝脏病协会指南中，对于肿瘤负荷较大，或IIIa期合并门静脉癌栓的情况下推荐进行HAIC治疗。总体而言，HAIC治疗在韩国、亚太、日本及中国CSCO指南中，均将其作为aHCC治疗手段之一。此外，中国学者不像西方国家喜欢使用动脉输液港，而是每次动脉化疗前都进行动脉置管，这不但很好解决了输液港带来的相关风险，而且还可以每次根据肿瘤供血情况调整置管位置，形成了独具中国特色的aHCC治疗手段。

FOHAIC-1研究是全球首个将HAIC-FO与索拉非尼进行头对头随机对照的III期临床试验（ NCT03164382 ）。本研究从II期临床研究开启，逐步开展III期临床研究并取得成功。入组患者均来自中山大学肿瘤防治中心，基线肿瘤负荷较重，肝内肿瘤偏大（平均肿瘤直径约为11cm），肝功能Child-Pugh分级为B级的患者在两组中为30%左右，PS评分2分的患者在HAIC-FO组和索拉非尼组中分别高达24.6%和17.4%，肿瘤累及肝脏≥ 50%的患者分别为41.5%和39.4%，肿瘤累及肝脏≥ 50%和/或门静脉癌栓Vp-4的患者在两组中分别为53.8%和44.7%。既往介入栓塞治疗及其他综合治疗，对于这类肝内高肿瘤负荷的患者，效果并不理想。目前国际上一些最新研究进展，包括免疫及靶向药物的联合治疗显示出的试验结果，对该患者群体的疗效也不甚理想。而本试验研究，恰好解决了该局限群体的治疗困境，入组患者绝大多数都为BCLC C期患者，这也是中国很多HCC患者初诊或复发时的现状，研究设计更接近真实世界情况。

入组患者1：1随机分为HAIC-FO组和索拉非尼组。主要研究目标是比较两组的总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、肝内病灶控制情况如客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。研究结果显示，HAIC-FO组的OS显著优于索拉非尼组（13.9 vs 8.2个月，HR = 0.408，P < 0.001）。依据mRECIST标准，ORR在HAIC-FO组也显著优于索拉非尼组（35.4% vs 5.3%，P < 0.001）。高有效率也带来了更多的手术转化从而延长了转化患者的生存时间。此外，分层分析显示，不论对于高风险和低风险人群，两组患者都有显著性统计学差异。相较于索拉非尼，HAIC-FO作为局部治疗手段，一线治疗aHCC能获得更优的疗效和生存结局，提示对于肝内病灶为主（可合并有肝外寡转移）肿瘤负荷较大或合并主干癌栓的高风险aHCC患者，HAIC-FO可能是一个比索拉非尼更好的治疗选择，此外HAIC-FO有着较好的转化率，促使这些获益患者接受根治性或姑息性治疗，切实解决了临床中部分aHCC患者治疗所面临的难题及困惑，填补了目前该领域的空白。关于安全性，HAIC-FO组最主要的是3-4级不良反应，约占20%，其次为疼痛，HAIC-FO组介入过程中腹痛患者约占疼痛不良反应的40%，这一点不同于索拉非尼组，但所有患者均可耐受HAIC-FO治疗。此外在HAIC-FO组130例患者中，98/108例患者成功进行活检，测序结果提示，某些突变基因的组合能够预测患者的生存，预测的概率性事件达83%。而目前，此类测序的全球数据报道并不多，尤其是针对aHCC的基因分析。HCC在发生发展过程中，其肿瘤的驱动基因及突变情况是不一样的，探究HCC本身的生物标记物或将是众多学者未来的研究方向。

试验设计伊始，其受众即为国内广大中晚期HCC患者。而在当时，广大中晚期HCC患者可接受的标准治疗为索拉非尼，因此研究选择的对照组是索拉非尼。而目前，IMbrave150研究确认了贝伐珠单抗+帕博利珠单抗显著优于索拉非尼（mOS = 19.2 vs 13.4个月，ORR = 27.3% vs 11.9%）。而IMbrave150研究的贝伐珠单抗+帕博利珠单抗OS明显优于FOHAIC-1研究的HAIC-FO组。这是不是因为IMbrave150研究入组分期BCLC B患者的比例高于FOHAIC-1研究（对照组在IMbrave150研究中OS也明显更优）？有效率方面，两试验组都在30%左右，但FOHAIC-1研究的对照组明显更差。因此，HAIC-FO对比免疫治疗方案孰优孰劣需要头对头的研究进行解答。2018年JAMA Oncol发表的由韩国蔚山大学的学者发起的一项单中心、开放标签的临床试验结果，探索了TACE联合放疗治疗伴有血管浸润的aHCC患者的有效性和安全性。入组的是伴有影像学可见肉眼癌栓的aHCC患者，只有门脉一级或者二级分支癌栓的患者纳入了研究，门脉主干癌栓或者双侧一级分支癌栓的患者则被排除。入组患者按照1：1的比例随机接受TACE（每6周一次）联合外放疗（总剂量45 Gy，TACE治疗后3周内开始放疗）或单用索拉非尼。结果提示TACE+RT组24周PFS率明显高于索拉非尼组（55.6% vs 7.4%；P < 0.001）。2018年版肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治专家共识和2019年版中国原发性肝癌诊疗规范均指出，对原发灶不能切除、肝功能Child-Pugh A级I/II/III型门静脉癌栓和Child-Pugh B级I/II型门静脉癌栓应接受放疗+TACE局部治疗，而索拉非尼作为二线治疗推荐。在中国肝癌靶向治疗专家共识中也指出，对于不适合局部处理的局部晚期和晚期HCC，才考虑接受靶向药物，TACE和放疗均属于局部治疗手段。因此，对于合并门静脉癌栓的亚组人群，对照组患者应接受TACE联合放疗，而不是单用索拉非尼，HAIC-FO对比TACE+放疗孰优孰劣也需要头对头的研究进行解答。从研究设计上看，IMbrave150研究纳入更多的肝外转移患者，韩国的研究纳入的是伴有血管浸润的患者，而FOHAIC-1研究更多针对肝内瘤负荷大的患者，三个研究的目标人群并不完全一致。

HAIC主要用于肝内病灶的治疗，研究中ORR不足30%，这表示仍然有大部分患者治疗后疾病处于不稳定或进展状态，此外，如果患者合并有肝外转移，如合并有淋巴结转移或者肺转移，单纯HAIC治疗无法对肝外病灶进行有效控制。对于这些患者，是否可以通过降低HAIC的药物剂量，然后在此基础上，联合免疫和/或靶向治疗等等，是值得探索的治疗策略。2020年ESMO已经报道HAIC联合索拉非尼治疗合并门静脉大癌栓（Vp3/4）的HCC患者的生存率明显优于单用索拉非尼。值得注意的是，为减少不良反应，联合方案中肝动脉灌注奥沙利铂的剂量需要调整至更低的剂量级。系统治疗在临床上已经取得了显著进步，为何HAIC仍被保留在系统治疗中？主要因为肝内病灶的控制是决定患者生存预后的主要因素，所以HAIC联合免疫和靶向治疗方案，在综合判断毒性、不良反应等的情况下，保留HAIC可能有助于更好的控制肝内疾病的进展，从而提高治疗疗效。

总之，该研究成果是aHCC介入治疗领域的一项重要的原创性发现，为局部aHCC的治疗提供了标准治疗以外的新选择。就目前研究数据来看，HAIC主要针对肿瘤负荷较大伴有癌栓的aHCC患者，在靶向和免疫治疗无效的情况下，作为系统治疗的有效补充，再选择HAIC或仍可能解决部分问题。同时伴随HCC的进展和远处转移，HAIC作为局部治疗手段，可同全身治疗配合；如何配合，如联合用药顺序，使用药物的剂量，都值得考量。目前有多项HAIC联合治疗的临床试验正在进行，在临床结果未公布前，联合治疗模式能否改善患者的生存还有待更多证据支持。