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【2021 ASCO解读】张雪:FOLFOXIRI联合西妥昔单抗对比FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌（JACCRO CC-13）

2021年08月09日

作者：张雪
医院：河北省肿瘤医院

张雪

主治医师

河北省肿瘤医院肿瘤内科

国家二级心理咨询师

研究背景

在RAS野生型转移性结直肠癌的治疗中，三药化疗方案（FOLFOXIRI）联合贝伐珠单抗/帕尼单抗治疗显示了其在早期肿瘤退缩（early tumor shrinkage, ETS）与反应深度（depth of response, DpR）方面的优势。在TRIBE研究中，与FOLFIRI+贝伐珠单抗相比，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗显示出更好的ORR（53.1% vs.65.1%）,更长的PFS（9.7m vs. 12.1m）和OS（25.8m vs. 31.0m），在另一项小样本的II期VOLFI研究中，相较于FOLFOXIRI方案，三药化疗联合帕尼单抗方案同样也显示出了更优的ORR（60.6% vs.87.3%）,但两组在PFS中并未显示出差异（9.7m vs. 9.7m），联合帕尼单抗组更好的OS（29.8m vs. 35.7m）可能来自于后续的治疗。然而，在三药化疗基础上，西妥昔单抗与贝伐珠单抗的头对头研究很少。

研究方法

本研究纳入组织学确诊的无法手术切除的转移/复发的mCRC患者，RAS野生型，存在可测量病灶，年龄大于等于20岁，PS评分0-1分，如患者年龄大于70岁，则PS评分为0分。将患者1:1随机分组，进入mFOLFOXIRI+西妥昔单抗（最多12周期）序贯LV5FU2+西妥昔单抗维持治疗组，或mFOLFOXIRI+贝伐珠单抗（最多12周期）序贯LV5FU2+贝伐珠单抗维持治疗组。主要研究终点是整个治疗过程的DpR，次要研究终点是：治疗第8周时的ETS率、ORR、PFS、OS、R0切除率，安全性等。

研究结果

研究共入组348例患者，其中mFOLFOXIRI+西妥昔单抗组175例，mFOLFOXIRI+贝伐珠单抗组173例，主要研究终点：两组的中位DpR分别为：57.4%、46.0%，P=0.001。分层分析显示：左半mCRC中，mFOLFOXIRI+西妥昔单抗组与mFOLFOXIRI+贝伐珠单抗组的中位DpR分别为60.3%、46.1%，P=0.0007；右半mCRC中两组的DpR分别为50.0%、41.2%，P=0.4663。总体而言，两组的ORR与DCR并无显著差别，P值无统计学意义，然而在mFOLFOXIRI+西妥昔单抗组中达到CR的患者有11例（6.3%），显著高于mFOLFOXIRI+贝伐珠单抗组4例（2.3%）。对于8周时的ETS以及R0切除率而言，两组之间并无显著差异。两组最常见的不良反应均为血液学毒性、周围神经损伤、口腔粘膜炎、恶心呕吐、腹泻、发力等，其中西妥昔单抗组的皮疹、甲沟炎、低镁血症发生率明显高于贝伐珠单抗组，贝伐珠单抗组的高血压及出血发生率更多。全分析集（FAS）的mPFS为12.7个月（11.5-14.0），mOS为37.6个月（30.8-43.0）。

研究结论

在RAS野生型mCRC的一线治疗中，mFOLFOXIRI+西妥昔单抗的DpR显著优于mFOLFOXIRI+贝伐珠单抗组。

研究解读

本摘要^[1]旨在头对头比较贝伐珠单抗对比西妥昔单抗联合FOLFOXIRI用于RAS野生型mCRC的疗效和安全性。

三药化疗方案的研究始于2002年，意大利学者Falcone教授首次针对mCRC患者采取了联合奥沙利铂、伊立替康和5-FU的治疗方案，使得治疗的客观有效率达到71%^[2]。随着靶向研究与转化治疗的发展，利用高强度的治疗方案使不可切除的肿瘤更大程度的达到缩瘤效果，转化为可切除病灶，从而达到根治性手术治疗的目的是近年来的研究热点。既往研究显示^[3]，对于初始不可切除的mCRC，转化治疗的方案有效率越高，切除率越高。因而转化性的治疗方案也逐渐发展到三药化疗联合靶向治疗。在FOLFOXORI联合贝伐珠单抗的相关研究中，可以观察到不同研究中的联合靶向组的ORR普遍在60%以上，其中TRIBE试验比较了 FOLFOXIRI/贝伐珠单抗与 FOLFIRI贝伐珠单抗用于不能手术切的mCRC患者一线治疗的疗效。奠定了三药FOLFOXIRI+贝伐单抗这种强烈治疗模式的基础，是目前为止OS最长的研究，尤其是BRAF突变型的亚组群体，更是将OS翻了一倍，成为指南推荐的标准方案。在FOLFOXIRI联合西妥昔单抗的相关研究中ORR普遍在70%以上。本研究是首次对于贝伐珠单抗与西妥昔单抗联合三药化疗方案进行的头对头研究。

本研究中，FOLFOXIRI联合西妥昔单抗组显示了更好的DpR，但在右半mCRC中，两组之间的DpR并未显示出显著差异，分析其原因，右半比左半整体预后更差，高度微卫星不稳定（MSI- H）、BRAF、HER-2扩增比例较高，本研究中并未对抗EGFR的负性疗效预测因素进行界定，可能因此影响了右半mCRC中西妥昔单抗治疗的效果。伴随着更好的早期肿瘤退缩（ETC），将带来更高的转化成功率和R0切除率，然而遗憾的是，本研究中两组之间的ETC与R0切除率之间并无显著差异。本摘要中，仅展示了所有人群的PFS和OS分别为12.7个月（95％CI 11.5-14.0）和37.6个月（95％CI 30.8-43.0）。但并未详细介绍两组的详细数据信息，对于西妥昔单抗组的DpR优势是否能转化成为生存优势，还有待进一步的数据报道。

总之，本项研究显示mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗作为RAS野生型mCRC的一线治疗在DpR方面显著优于mFOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗，可为左半肠癌患者带来更深肿瘤退缩。

参考文献

1. Hisatsugu Ohori, Tatsuro Yamaguchi, Masato Matsuura, et al. The Randomized Phase II Study of FOLFOXIRI Plus Cetuximab Versus FOLFOXIRI Plus Bevacizumab as The First-line Treatment in Metastatic Colorectal Cancer with RAS Wild-type Tumors: The Deeper trial (JACCRO CC-13). 2021 ASCO, abs 3501.

2. Falcone A, Masi G, Allegrini G, etal. Biweekly Chemotherapy with Oxaliplatin, Irinotecan, Infusional Fluorouracil, and Leucovorin: A Pilot Study in Patients with Metastatic Colorectal Cancer[J]. J Clin Oncol.2002 Oct 01 ;20(19):4006-14.

3. Folprecht G, Grothey A, Alberts S, et al. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates[J]. Annals of Oncology, 2005, 16(8): 1311-1319.