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【2021 ASCO解读】肖静：AK104（PD-1 CTLA-4双特异性抗体）联合乐伐替尼作为不可切除肝细胞癌的一线治疗的2期研究

2021年08月09日

作者：肖静
医院：重庆大学附属肿瘤医院

肖静

主治医师，硕士研究生

重庆大学附属肿瘤医院血管与介入科主治医师，党支部书记，科研秘书/教学秘书，重庆市医学会放射学专委会介入组委员,重庆抗癌协会肿瘤介入治疗专委会青年委员，中国抗癌协会肿瘤介入专委会成员,中国抗癌协会肿瘤影像专业委员会成员,肝癌多学科会诊（MDT）专家组成员。

具有丰富的临床经验，熟悉血管及非血管介入治疗，擅长肝癌、肺癌、肾癌、子宫肌瘤等实体肿瘤及血管疾病的介入治疗，各种实体肿瘤活检穿刺、射频消融及放射性粒子治疗

发表Sci论文、中文核心论文十余篇，主研省部级课题一项，厅局级课题一项，院级课题两项，参研省部级课题两项，多中心课题四项。

背景

抗 PD-（L）1联合抗CTLA-4治疗（例如nivolumab/ ipilimumab，tremelimumab /durvalumab）在晚期肝细胞癌（HCC）患者中产生持久的免疫反应。最近的数据表明，免疫检查点抑制剂（ICI）与多靶点酪氨酸激酶抑制剂的组合可有效治疗不可切除的HCC（uHCC）。 AK104是人源化 IgG1双特异性抗体，可同时与 PD-1和 CTLA-4结合。早期数据表明，与抗PD-1抗体和抗 CTLA-4抗体共同给药相比，AK104在特定的肿瘤类型中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，并具有更高的安全性。乐伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于 uHCC 的一线治疗。我们报告了AK104和乐伐替尼在uHCC患者中的2期研究结果。

方法

在这项单臂，多中心的 II期研究（NCT04444167）中，先前未接受全身治疗的 uHCC，BCLC B或 C期，Child-Pugh A级患者接受 AK104（6 mg / kg静脉注射q2w或 15毫克/公斤静脉注射 q3w）和乐伐替尼（8毫克[体重60公斤]或 12毫克[重量＞60公斤] PO QD）。主要终点是根据RECIST v1.1 的客观反应率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR），反应持续时间（DOR），无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。

结果

截至 2021年 2月 1日，接受了（AK104 6 mg / kg q2w联合乐伐替尼）。在 18位可评估抗肿瘤活性的患者中，每个 RECIST v1.1的 ORR为 44.4％（8/18），DCR为 77.8％（8 PRs）和 6个 SD（包括 2个患者），其肿瘤大小较基线分别减少了 28.4％和 29.2％）。尚未达到中位 PFS。与治疗相关的不良事件（TRAE）占 83.3％（G3 TRAE占26.7％[8/30]，没有 G4 TRAE或导致死亡的 TRAE）。最常见的 TRAE（15％）为 AST（36.7％）和 ALT（36.7％）增加，血小板计数降低（33.3％），中性粒细胞计数降低（30.0％），血胆红素（26.7％）升高。

结论

AK104联合乐伐替尼作为 uHCC的一线治疗药物已显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性。毒性是可控的，没有严重的不良事件。目前正在进行 AK104 15 mg / kg q3w联合乐伐替尼的招募，需要更长的随访时间以进一步评估治疗效果的持久性。

研究解读

通常被T细胞识别为外来的肿瘤细胞已经建立了逃避免疫系统的方法。这形成了免疫治疗中针对免疫检查点调节剂的核心策略：克服癌症的主要和强大防御之一。

阻断这些免疫调节蛋白的抗体可以刺激或抑制T细胞功能。CTLA-4和抗PD-L1 / PD-1虽然都是免疫治疗药物，但这两种疗法之间存在根本差异。CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，是一种白细胞分化抗原，是T细胞（胸腺依赖性淋巴细胞）上的一种跨膜受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，从而起到开关作用，终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。

与CTLA-4一样，PD-1与PD-L1（和PD-L2）的结合抑制T细胞增殖和活化，以及干扰素-γ。虽然两者都是T细胞激活的负信号，但还是有所不同，通常，CTLA-4在淋巴结中的免疫循环的早期阶段抑制T细胞，而PD-1在外周组织或肿瘤部位的免疫应答中调节。

抑制CTLA-4和PD-1 / PD-L1可协同作用以诱导免疫应答中的T细胞。每个在癌症免疫周期的不同时间起作用，因为CTLA-4早期起作用以激活T细胞，而PD-L1在肿瘤微环境中起作用。因此，两者的结合是非常合乎逻辑的。

AK104是人源化 IgG1双特异性抗体，可同时与 PD-1和 CTLA-4结合，是治疗药物上的一个创新，早期数据表明，与抗PD-1抗体和抗 CTLA-4抗体共同给药相比，AK104在特定的肿瘤类型中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，并具有更高的安全性。

鉴于靶向药物和免疫治疗分别对于HCC的有效性，越来越多的研究尝试将二者联用，“靶+免”联合治疗逐渐在HCC治疗中凸显疗效，并取得突破性的进展。最新的“2021肝癌NCCN指南”更新，已将免疫联合靶向药物作为HCC一线治疗优选方案，靶向联合免疫治疗的方案成为最优选择。“靶免时代”的来临，打破了多年uHCC的治疗瓶颈，大大改变了uHCC的治疗方式，我们有理由相信AK104联合乐伐替尼不仅为uHCC患者提供一个新的治疗方式，使患者获益，也许能取得更加令人振奋的结果，我们期望尽快看到这项实验在uHCC患者中的进一步数据。

参考文献

1. Li Bai,Phase 2 study of AK104 (PD-1/CTLA-4 bispecific antibody) plus lenvatinib as first-line treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. ASCO PEDIATRIC ONCOLOGY 10011,4101.

2.Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):473-86.

3.Monica Khunger, et al. Incidence ofpneumonitis with use ofPD-1 and PD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer:A Systematic Reviewand Meta-analysis of trials.Chest. 2017.

4.NCCN Guidelines：Hepatobilliary Cancers(2021.v1)