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【2021 ASCO解读】王雁：化疗联合免疫对比单纯化疗用于一线治疗进展期胃胃食管结合部食管腺癌：

2021年08月09日

作者：王雁
医院：复旦大学附属肿瘤医院

王雁

主治医师，肿瘤学博士

复旦大学附属肿瘤医院放疗科。法国国家健康与医学研究院/古斯塔夫·鲁西研究所访问学者（肿瘤免疫）。上海市抗癌协会放疗青委会委员；上海市抗癌协会黑色素瘤专业委员会青委会委员；主持国家自然科学基金青年项目一项；希思科-青年创新肿瘤研究基金项目一项。以第一作者在JITC、Mol Cancer等期刊发表论文多篇。

研究背景

标准的一线化疗在HER2阴性的进展或转移性胃/胃食管结合部肿瘤中疗效堪忧（中位OS小于1年）；在胃癌（GC）/胃食管结合部癌（GEJC）/食管腺癌（EAC）中，CPS比TPS显示了跟高的疗效预测能力；

CheckMate 649研究是GC/EJC/EAC中关于PD-1抑制剂的最大型的全球多中心随机研究；CheckMate 649研究证明：在CPS≥5，CPS≥1，和所有的随机受试者中，纳武利尤单抗（NIVO）联合化疗比单纯化疗获得更好的OS，亦有一定的PFS获益，且安全可接受（基于此结果，FDA已批准NIVO联合化疗用于一线治疗GC/GEJC/EAC；本次汇报CheckMate 649研究中所有随机受试者的扩展疗效和安全性分析。

研究设计

CheckMate 649研究是一项随机、多中心、开放标签的III期临床研究，旨在评估与单独化疗（chemo）相比，纳武利尤单抗联合化疗（nivo+chemo）或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（nivo+ipi）用于既往未接受治疗的HER2阴性的晚期或转移性GC/ GEJC/ EAC的疗效。化疗使用FOLFOX或XELOX方案。主要研究终点为双终点：PD-L1阳性患者的总生存（OS）和基于盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存（PFS）。

研究结果

疗效：

nivo+chemo组和chemo组分别入组789例和792例，两组中均有70%的胃癌患者，印戒细胞癌分别占18%和17%，MSS亚型分别占88%和86%。

在所有受试者中，nivo+chemo组和Chemo组的中位OS分别为13.8月和11.6月（p=0.0002），中位PFS分别为7.7月和6.9月。在CPS≥5的受试者中，nivo+chemo组和Chemo组的中位OS分别为14.4月和11.1月，中位PFS分别为7.7月和6.0月.

在关于OS的亚组分析显示，无论年龄＜65岁或≥65岁，无论亚洲人或白人，无论化疗方案采用FOLFOX或XELOX，无论肿瘤细胞PD-L1表达率＜1%或≥1%，无论MSI-H或MSS，nivo+chemo组均优于Chemo组；胃癌患者中nivo+chemo组明显优于Chemo组，在GEJC或EAC中，nivo+chemo组有优于Chemo组的趋势；非印戒细胞癌中，nivo+chemo组明显优于Chemo组。

表1. 在所有随机受试者中的OS亚组分析

在所有受试者中，nivo+chemo组较Chemo组客观缓解率更高（58% vs. 46%），持续缓解时间更长（中位DOR： 8.5月 vs 6.9月）；即使在CPS＜1或CPS＜5的患者中，nivo+chemo组对比Chemo组的OS和PFS仍有获益趋势。

不良反应：

nivo+chemo组中不同器官的3-4级免疫治疗相关不良反应发生率均小于5%；除内分泌类，其他大部分免疫治疗相关不良反应都能缓解（不同器官缓解率58%-87%）。

在所有随机受试者中，nivo+chemo组对比Chemo组在症状恶化风险方面降低23%。

图1. 受治疗不良反应困扰的患者比例

用FACG-Ga问卷评估患者的生存质量，在所有随机受试者中，无论在nivo+chemo组还是在Chemo组，大部分患者都表示不被治疗相关不良反应困扰或仅受轻度困扰；在化疗基础上增加NIVO没有增加治疗相关不良反应引起的困扰。

研究结论

在既往未接受治疗的非HER-2阳性进展期GC/EJC/EAC中，nivo+chemo组对比Chemo组有显著的OS获益，亦有临床意义的PFS获益，应答率更高更持久；nivo+chemo安全性可接受，未出现新的安全问题；大多数免疫治疗相关的不良反应在对症处理后缓解；不同器官的3-4级免疫治疗相关不良反应发生率均≤5%；nivo+chemo治疗后保持较高的生活质量，比化疗组有更低的症状恶化风险，未出现额外的不良反应引起的困扰。

这些结果支持nivo+chemo作为进展期非HER-2阳性GC/GEJC/EAC患者的新的一线标准治疗。

研究解读

1. 在未经治疗的进展期非HER-2阳性GC/GEJC/EAC患者中，nivo+chemo有效且安全，将来可能作为一线标准治疗；

2. 疗效预测：1）PD-L1 CPS：KEYNOTE-062研究入组PD-L1 CPS≥1的患者，而Checkmate 649研究不限PD-L1 CPS，且研究结果中无论在所有患者还是在PD-L1 CPS≥1的患者中，化疗+免疫都优于单纯化疗；PD-L1 CPS似乎不是影响疗效的唯一指标。2）微卫星稳定性：Checkmate 649研究中，MSI-H患者加入NIVO后疗效提高，但疗效异质性大；MSS患者加入NIVO后疗效亦有提高；微卫星稳定性也不是影响疗效的唯一指标。所以，目前使用nivo+chemo似乎不需要考虑PD-L1 CPS和微卫星稳定性的情况。Checkmate 649研究中NIVO+Chemo组ORR为58%，有没有其他预测指标，将剩下42%的患者区分出来？对于这部分患者，能否使用或增加其他治疗方式，如放疗或靶向治疗，以增加疗效？需要更多的研究提供解决方法。

3. 化疗药物：对比一系列涉及免疫治疗的针对晚期胃癌/胃食管结合部癌（食管腺癌）的研究：KEYNOTE-062研究中，亚洲患者约占24%的， MSI-H患者占5~6%，胃癌占66~69%，化疗使用顺铂联合氟尿嘧啶类药物，最终结果提示化疗+免疫非劣效于化疗；ATTRACTION-4研究全部为亚洲患者，化疗使用奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物，最终结果提示化疗+免疫可能优于单纯化疗；Checkmate649研究中，亚洲患者占24%，胃癌患者占70%， MSI-H亚型占3%，化疗使用奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物，最终提示化疗+免疫明显优于单纯化疗。入组患者特征方面， KEYNOTE-062研究与Checkmate649研究类似，所以亚裔比例，MSI-H比例，胃癌比例，不是影响研究结果的主要原因；化疗药物方面，KEYNOTE-062研究使用顺铂，ATTRACTION-4研究和Checkmate649研究使用奥沙利铂。

结合基础研究结果：奥沙利铂和顺铂均能有效引起高迁徙率族蛋白B1（HMGB1）释放；奥沙利铂能引起钙网蛋白（calreticulin）暴露于细胞膜表面，而顺铂却不能；奥沙利铂处理后的细胞能使宿主对相同细胞产生免疫记忆，顺铂却不能。不同的化疗药物：顺铂和奥沙利铂可能影响研究结果的原因之一。但还有待进一步的临床研究证实。