北京大学首钢医院肿瘤内科。北京大学首钢医院胃肠MDT青年团队成员；中国抗癌协会大肠癌专委会会员。以第一作者发表SCI论文3篇。主持院内临床重点项目1项、青年基金2项。重点参与国自然面上项目1项、首发重点攻关项目1项。
KEYNOTE-177研究是一项随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估与一线标准化疗相比，帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中的疗效与安全性。二次中期分析（IA2）显示，MSI-H/dMMR mCRC患者一线帕博利珠单抗治疗较化疗PFS更优。该研究的总生存（OS）最终分析，计划在190例OS事件后或IA2后12个月（以先发生者为准）进行。2021年ASCO更新报道了IA2后12个月的OS最终分析结果。
本研究纳入307例确认为MSI-H/dMMR的结直肠癌患者，ECOG PS 0或1，1:1随机分为两组，分别接受帕博利珠单抗作为一线治疗（ 200 mg Q3W，36个周期），或研究者选择的mFOLFOX6或FOLFIRI（Q2W）±贝伐单抗或西妥昔单抗（随机前选择）。治疗直至疾病进展、不可耐受毒性、患者/研究者决定退出或完成35周期治疗（仅对帕博利珠单抗）。
接受化疗的患者可在确认疾病进展后交叉入组到帕博利珠单抗组进行最多35个周期的治疗。主要终点为PFS（RECIST v1.1，中心评估）和OS。关键次要终点包括ORR（RECIST v1.1，中心评估）和反应持续时间（DOR）。
图-1 KEYNOTE-177研究设计
帕博利珠单抗组的的中位随访时间为44.5 个月（36.0-60.3），而化疗组的中位随访时间为44.4个月（36.2-58.6）。有56例患者（36%）从化疗组交叉至帕博利珠单抗组，另外37名患者（24%）退出研究后接受了抗PD-1或抗PD-L1的治疗（在ITT分析中共有60%的有效交叉率）。
OS的风险比分析显示，一线帕博利珠单抗治疗对比化疗有降低死亡风险的趋势（HR 0.74, 95% CI, 0.53-1.03；P=0.0359, 中位OS为未达到 对比36.7月）,差异未达到统计学意义。通过等级结构保留失效时间模型和逆处理删失加权法进行敏感性分析显示，OS的HR分别为0.66 (95% CI 0.42-1.04)和 0.77 (95% CI 0.44-1.38)。
帕博利珠单抗对比化疗在第二次中期分析时达到了预设的PFS更优的研究终点。在最终分析中，中位PFS分别为16.5个月和8.2个月（HR 0.59；95％CI，0.45-0.79），中位PFS2分别为54个月和24.9个月（HR 0.61；95％CI，0.44-0.83）。确认的ORR为45.1%（20例达CR，49例PR）对比33.1%（6例CR，45例PR），中位的持续应答时间分别为未达到（2.3+ ~ 53.5+）对比10.6个月(2.8 ~ 48.3+)。治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为79.7% 对比98.6%，其中3级以上TRAEs的发生率分别为21.6%对比66.4%。
对于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的一线治疗，帕博利珠单抗比常规化疗有更优的PFS，TRAE发生率更低，而且有降低死亡风险的趋势，可能是由于化疗组有较高的交叉率从化疗交叉至抗PD-1/PD-L1治疗，导致了OS未达到统计学差异。综上所述，帕博利珠单抗可作为MSI-H/dMMR转移性结直肠癌一线治疗的新标准。
微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺陷（dMMR）型结直肠癌是一类独特的肠癌类型，在晚期肠癌中约占5%。与微卫星稳定（MSS）/错配修复基因正常（pMMR）的肠癌相比，该类型的肠癌对常规化疗不敏感，预后较差，免疫治疗为这类患者带来了新的转机。2021年ASCO的重磅研究KEYNOTE-177 研究更是奠定了免疫治疗成为一线治疗选择的基础，不仅能显著改善患者的PFS、PFS2，还能达到持久的有效缓解，治疗相关不良事件（TRAE）更少，且有死亡率降低的趋势。与此同时，KEYNOTE-177研究也引发了我们对于精准免疫治疗的关注和思考。
思考1、免疫治疗优先使用单药 or 双药？
微卫星状态（MSI）是结直肠癌的一个重要分子特征，免疫治疗开启了dMMR/MSI-H型晚期肠癌患者治疗的新时代，给这类患者的治疗带来显著进展，然而如何进一步提高免疫治疗的疗效，仍然值得探索。对于晚期不可切除的mCRC，我们应该使用单药免疫还是双药联合免疫治疗呢？首先从既往肠癌免疫治疗研究数据来看PD-1单抗单药使用总体ORR在30-40%之间，而使用双免PD-1单抗联合CTLA4治疗，从CheckMate142更新的研究结果来看可获得高达69%的ORR,似乎效果更好，但是我们需要考虑2个重要问题，第一是药物毒性和不良反应，第二是药物可及性以及给病人带来的经济学成本，目前CTLA-4抑制剂尚未在我国获批上市，所以双免治疗在临床实践中应用较少。
图-2肠癌免疫治疗临床研究数据
图-3 KEYNOTE-177研究ORR结果
再来看KEYNOTE-177研究的ORR数据，跟传统的化疗联合靶向相比，单药帕博利珠单抗免疫治疗能获得45.1%的ORR,较化疗组提高了12%（45.1% vs 33.1%）,另外在免疫组有20例（13.1%）患者达到了CR，接近CheckMate142研究双药免疫13%的CR比例，而化疗这组只有3.9%患者达到了CR，所以说我们在临床上经常能看到免疫治疗后手术切除出现pCR的神奇疗效。综上，透过这些数据我们能发现对于MSI-H/dMMR这部分人群，选择单药帕博利珠单抗免疫治疗，不仅能显著提高ORR，还会大幅度提高达到CR的患者比例，而更好的疾病控制是实现患者长期生存的基础。
思考2、免疫治疗在一线 or 后线使用更优？
图-4 KEYNOTE-177研究PFS结果
自2015年ASCO报道发现MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者是免疫治疗的优势人群以后，免疫治疗就开始在后线治疗基础上不断向前推移，那么到底一线还是后线使用免疫治疗更好呢？首先从既往研究数据来看PD-1单抗无论在一线还是二线以后使用总体ORR都在30-40%之间，结果差距不大。再从KEYNOTE-177研究结果来看，免疫组的PFS从传统化疗方案的8.2个月延长到了16.5个月，达到了一个翻倍的结果。而PFS2也就是从最开始治疗一直到二线进展的生存，免疫组的中位PFS2达到54个月，对比化疗组的24.9个月，也是一个接近翻倍的结果，而且这是在化疗组一线治疗进展之后有60%左右交叉到免疫治疗组的前提下，仍然实现了PFS2的显著延长。因此，从侧面反映出参照化疗组如果一线先用化疗和靶向，免疫后线再使用，它仍然要劣于我们在一线治疗中就先用免疫治疗的这部分人群的无进展生存，因此恰恰说明了我们免疫治疗还是应该向前线用，尽早使用，可能会给这个患者带来更好的生存，
另外，对于MSI-H/dMMR晚期肠癌患者，在一线先选择免疫治疗，不仅会给患者带来更长的PFS和 PFS2,还有更低的治疗相关不良反应，其中大于等于3级的不良反应从66.4%降低到了21.6%，整体来说疗效好，安全性好，所以2021版NCCN/CSCO指南都把免疫治疗作为MSI-H肠癌的姑息一线治疗推荐。
思考3、是否所有MSI-H/dMMR都适合免疫治疗？
KEYNOTE-177 研究结果显示PFS曲线在6个月前出现交叉，也就是说如果在6个月时进行疗效评价的话，化疗联合靶向治疗的PFS超过了免疫治疗，出现这种结果可能存在2个原因：第一，KEYNOTE-177研究采用RECIST标准来评价疗效，而在免疫治疗中有7-10%的患者可能出现所谓的假性进展，虽然影像学检查结果显示肿瘤增大，但其实是淋巴细胞对于肿瘤的浸润而导致的影像学显示肿瘤范围的扩大，需要使用新的评价标准iRECIST，irRECIST等来正确判断，因此在KEYNOTE-177研究中，可能早期有一批出现假性进展的患者被归类为出现PD。第二个可能的原因是在MSI-H/dMMR患者中还存在一类无法从免疫单药治疗中获益的亚群，因为免疫组疾病进展（PD）的比例高达29.4% ，明显高于化疗组（12.3%），有研究报道在PD-1单抗治疗MSI-H/dMMR肿瘤的第一个月有许多与疾病进展有关的标志物，包括肿瘤突变负荷低、Janus激酶突变、β-2微球蛋白丢失（可能会削弱MLH-I的抗原呈递）、误诊MSI-H/dMMR和假进展。
因此KEYNOTE-177研究给我们带来启示，在未来精准治疗时代，对于MSI-H/dMMR晚期肠癌患者来说，免疫治疗需要精准、精准再精准，结合肿瘤突变负荷（TMB）、免疫微环境评分等生物标志物精确分层，一部分人优选单药免疫治疗，另一部分免疫耐药人群，选择化疗联合靶向或者双免联合治疗。
思考4、KRAS突变型肠癌免疫治疗何去何从：免疫+化疗 or 双免？
图-5 KEYNOTE-177研究OS结果
值得我们注意的是KEYNOTE-177研究PFS亚组分析显示，对于>70岁老年人、PS=1、左半肠癌、KRAS或NRAS突变，这些亚组患者帕博利珠单抗较单纯化疗并没有显著获益，特别在RAS突变亚组，免疫治疗获益甚至不如标准化疗，可能提示对肿瘤负荷大、体力状况较差、年龄大及 RAS 突变患者，一线使用帕博利珠单抗单药可能不是最佳选择。可能基于此结果，2021年6月11日帕博利珠单抗在国内获批适应症用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型，不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗。那么从OS的亚组分析上来看，其实绝大部分还是倾向于帕博利珠单抗组获益的，虽然仍然看到KRAS野生型的OS会比突变型更好，并不能够否定KRAS突变型MSI-H的病人就一定不能从免疫治疗当中获益。
图-6 CheckMate142研究更新结果
KEYNOTE-177研究中，伴有RAS基因热点突变的患者使用单药帕博利珠单抗没有明显的PFS获益，尽管耐药机制尚不清楚，但可以合理地假设在PD-1单抗中加入化疗或CTLA-4抑制剂是否可以克服这种情况。我们从CheckMate142研究更新结果来看， NIVO+低剂量IPI一线双药免疫治疗，在客观缓解率（ORR）上， KRAS、BRAF突变型较野生型疗效稍好，PS=0及=1、左右半疗效是相近的，同样在OS亚组分析上，KRAS突变、PS=0、<65岁、右半患者OS获益似乎更明显。因此，关于KRAS突变亚组患者的免疫疗效，CheckMate142和KEYNOTE-177研究结果不太一样，是否与使用双药联合免疫有关，可能需要更多循证医学证据证实。目前已有临床研究（NCT02997228）评估化疗联合或不联合atezolizumab（PD-L1单抗），以及另一项纳武单抗联合或不联合伊匹单抗(NCT04008030) 一线治疗MSI-H/dMMR 转移结直肠癌的III期随机对照研究正在进行中，期待研究结果的公布，给我们带来更精准的解答。
总体而言，2021年ASCO会议的重磅研究KEYNOTE-177结果的公布振奋人心，将结直肠癌一线治疗带入了精准免疫治疗时代。KEYNOTE-177无疑是结直肠癌研究史上里程碑式的研究，及早使用免疫治疗，能为MSI-H/dMMR晚期肠癌患者争取更长生存的机会。但免疫治疗的未来尚有很多空间有待探索，尤其是关于免疫优势人群的精准分层、免疫治疗分子标志物的探索、耐药人群的筛选、免疫联合治疗策略的优化等等，如何精准、科学、合理地去用好免疫治疗是我们未来努力的方向。
[1] Le DT, Kim TW, Van Cutsem E, et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164. J Clin Oncol 2020; 38(1): 11-9.
[2]H-J Lenz, S Lonardi, V Zagone, et al. Nivolumab (NIVO) + low-dose ipilimumab (IPI) as first-line (1L) therapy in microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Two-year clinical update[J]. J Clin Oncol, 38: 2020 (suppl; abstr 4040).
[3]T Andre, K-K Shiu, TW Kim, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KEYNOTE-177 study[J]. J Clin Oncol, 38: 2020 (suppl; abstr LBA4).
[4]Final overall survival for the phase III KN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer （mCRC）. 2021 ASCO, Oral abs 3500.
[5]André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2020,383(23):2207-2218.
[6] Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatchrepair deficiency. N Engl J Med 2015;372:2509-20.
[7] Le DT, Durham JN, Smith KN, et al.Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade.Science 2017;357:409-13.
[8] Middha S, Yaeger R, Shia J, et al. Majority of B2M-mutant and -deficient colorectal carcinomas achieve clinical benefit from immune checkpoint inhibitor therapy and are microsatellite instability-high. JCO Precis Oncol 2019;3:PO.18.00321.
[9] Cohen R, Hain E, Buhard O, et al. Association of primary resistance to immune checkpoint inhibitors in metastatic colorectal cancer with misdiagnosis of microsatellite instability or mismatch repair deficiency status. JAMA Oncol 2019;5:551-5.
[10] Martin-Romano P, Castanon E, Ammari S, et al. Evidence of pseudoprogression in patients treated with PD1/PDL1 antibodies across tumor types. Cancer Med 2020;9:2643-52.
苏公网安备 32059002004080号
