中山大学肿瘤防治中心肿瘤学博士
2019年至今在中山大学肿瘤防治中心鼻咽癌科工作，住院医师，助理研究员
擅长鼻咽癌的个体化治疗，研究领域主要集中在鼻咽癌综合治疗、肿瘤微环境及相关蛋白结构及功能研究等方向
研究成果以第一（含共一）作者在Clin Cancer Res、Eur J Cancer、Ther Adv Med Oncol等期刊发表研究论著7篇，ASCO（2017）口头汇报研究1项、ASCO（2021）壁报研究1项
主持国家自然科学基金青年科学基金及中国博士后科学基金各一项
担任Oral Oncology、Frontiers in Oncology等期刊审稿人
中国医师协会肿瘤放射治疗分会及中国抗癌协会会员
CAPTAIN-1ST研究简介
Abstract 6000：卡瑞利珠单抗或安慰剂联合GP方案一线治疗复发转移性鼻咽癌：随机、双盲、III期临床研究（NCT03707509）
在研究者前期研究中，卡瑞利珠单抗联合GP方案一线治疗复发转移性鼻咽癌显示出良好的抗肿瘤活性1。在此，研究者通过对比安慰剂联合GP方案，验证卡瑞利珠单抗联合GP方案一线治疗复发转移性鼻咽癌的有效性及安全性。
符合条件的既往未接受过治疗的复发转移性鼻咽癌患者被1：1随机分配接受卡瑞利珠单抗（200 mg, day 1）联合吉西他滨（1000 mg, day 1, 8）和顺铂（80 mg, day 1; GP）化疗方案或安慰剂联合GP化疗方案，每三周一周期，最多治疗至6周期，之后接受卡瑞利珠单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。主要研究终点是由独立评审委员会（IRC）评估的无疾病进展生存（PFS）。次要研究终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病缓解期（DOR）、总生存（OS）和安全性等。
从2018年11月至2019年11月，来自28个中心的263例患者被随机分配到卡瑞利珠单抗+ GP组（n = 134, 卡瑞利珠单抗组）或安慰剂+ GP组 （n = 129，安慰剂组）。截止到2020年12月31日（成熟度达67.7%），经IRC评估发生了178例PFS事件，中位随访时间为15.6个月（全距为1.3个月至25.5个月）。卡瑞利珠单抗组的中位PFS达10.8个月（95% CI 8.5-13.6），安慰剂组为6.9个月（95% CI 5.9-7.9；HR 0.51 [95% CI 0.37-0.69]，单侧p < 0.0001）。研究者评估的PFS显示出类似的结果。IRC评估的ORR在卡瑞利珠单抗组为88.1%（95% CI 81.3-93.0），安慰剂组的ORR为80.6%（95% CI 72.7-87.1）；两组的中位DOR分别为9.9个月 (95% CI 7.7-12.5)和5.7个月（95% CI 5.2-6.9；HR 0.48 [95% CI 0.34-0.68]）。卡瑞利珠单抗组的DCR为96.3%（95% CI 91.5-98.8），安慰剂组为94.6%（95% CI 89.1-97.8）。18个月PFS分别为34.8%（95% CI 25.7-44.1）和12.7%（95% CI 6.8-20.5）。对比安慰剂组，卡瑞利珠单抗组存在OS获益（中位OS：NR vs 22.6 月；HR 0.67 [95% CI 0.41-1.11]）。在三级以上治疗相关不良反应发生率方面，卡瑞利珠单抗组为93%，安慰剂组为90%；其中最常见的3级以上TRAEs为白细胞计数减少（66% vs 70%）、中性粒细胞计数减少（64% vs 65%）、血小板计数减少（40% vs 40%）和贫血（39% vs 43%），组间均未观察到显著差异。未观察到超预期的治疗毒性事件。
卡瑞利珠单抗联合GP方案一线治疗复发转移性鼻咽癌显著延长患者无疾病进展生存，且具有良好的安全性。这些结果表明卡瑞利珠单抗联合GP化疗可以作为复发转移性鼻咽癌患者的一线治疗标准方案。
JUPITER-02研究简介
LBA2：特瑞普利单抗或安慰剂联合GP方案一线治疗复发转移性鼻咽癌：随机、双盲、III期临床研究（NCT03581786）
吉西他滨联合顺铂（GP）化疗是治疗局部晚期及复发转移性鼻咽癌的标准一线治疗方案。在研究者既往临床研究（POLARIS-02研究2）中，特瑞普利单抗（针对PD-1的人源化IgG4K单克隆抗体）在复发转移性鼻咽癌的二线及以上的治疗中显示出良好的临床疗效。在此，本项随机、安慰剂对照、双盲的JUPITER-02研究将评估特瑞普利单抗联合GP化疗一线治疗复发转移性鼻咽癌的有效性及安全性。
符合条件的既往未接受过治疗的复发转移性鼻咽癌患者被1：1随机分配接受特瑞普利单抗（240 mg, day 1）或安慰剂联合吉西他滨（1000 mg, day 1, 8）和顺铂（80 mg, day 1; GP）化疗方案，每三周一周期，最多治疗至6周期，之后接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或维持治疗满2年等情况。分层因素包括美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS，0或1分）和疾病状态（复发或转移）。无进展生存（PFS）和疗效评估由独立评审委员会（IRC）依据RECIST v1.1标准进行评估。主要研究终点为由IRC评估的意向性分析人群PFS。次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病缓解期（DOR）和总生存（OS）。研究拟定在观察到130例PFS事件时执行PFS中期分析，并计划在观察到200例PFS事件时进行最终分析。
2018年11月至2019年10月，来自全球35个医学中心共计289例初治复发转移性鼻咽癌患者被随机分配到特瑞普利单抗+GP组（n = 146, 特瑞普利单抗组）和安慰剂+GP组（n = 143，安慰剂组）。截至2020年5月30号的中期分析，特瑞普利单抗组的中位治疗时间为39周，安慰剂组为36周。特瑞普利单抗组患者的PFS显著改善，中位PFS达11.7个月，较安慰剂组8.0个月延长3.7个月（HR 0.52 [95% CI 0.36-0.74]，双侧p = 0.0003）。特瑞普利单抗组1年PFS率显著提升（49.4% vs. 27.9%）。疾病进展风险显著降低了48%（95% CI 0.36-0.74，p = 0.0003），临床获益显著。亚组分析显示，在包括基线PD-L1表达水平亚组在内的所有关键亚组中，均观察到特瑞普利单抗联合GP方案能够改善无进展生存。特瑞普利单抗组ORR高达77.4%，与安慰剂组相比存在显著性差异（77.4% vs 66.4%，p = 0.0335）。特瑞普利单抗组DOR高达10个月，约为安慰剂组两倍（10个月 vs 5.7个月；HR 0.50 [95% CI 0.33 ~ 0.78]，p = 0.0014）。截至2021年1月15日，总生存数据尚未成熟，其中特瑞普利单抗组有25例死亡事件，安慰剂组有35例死亡事件（HR 0.68 [95% CI: 0.41-1.14], p = 0.14）。在三级以上治疗相关不良反应发生率方面，特瑞普利单抗组为89.0%，安慰剂组为89.5%；两组间致治疗中断的不良反应发生率（7.5% vs 4.9%）以及致死性不良反应发生率（2.7% vs 2.8%）相似。特瑞普利单抗组的免疫相关不良反应（irAEs）发生率（39.7% vs 18.9%）和3级及以上irAEs发生率（7.5% vs. 0.7%）较高。
特瑞普利单抗联合GP方案一线治疗复发转移性鼻咽癌显著改善患者的无进展生存、客观缓解率以及缓解持续时间，且具有良好的安全性。这些结果表明特瑞普利单抗联合GP化疗可以作为复发转移性鼻咽癌患者的新标准治疗方案。
免疫治疗时代前的暗夜
以铂类为基础的化疗是复发转移性鼻咽癌标准的一线治疗原则。然而长期以来，临床中没有高级别循证医学证据支撑的标准一线化疗方案。2016年，张力教授团队领衔的三期临床试验（NCT01528618）证实GP方案对比PF方案能够显著延长复发转移性鼻咽癌的无进展生存3，由此，GP方案一举成为复发转移性鼻咽癌的一线治疗首选方案。但是，其远期临床增益仍不能令人满意，1年无进展生存率仅有20%，中位总生存期还不足2年。这就亟待需要新的临床治疗策略来提升患者预后。
免疫治疗时代的拂晓
鼻咽癌组织PD-L1表达水平高达89%-95%，并且存在丰富的淋巴细胞浸润，此外还表达多种EBV抗原和CD4及CD8阳性T细胞特异性靶蛋白以及多个调节T细胞激活的关键免疫分子，这些表征为鼻咽癌的免疫治疗提供了极具前景的基础特性4-6。2017年，具有里程碑意义的KEYNOTE-028研究首次在复发转移性鼻咽癌中报道抗PD-1类免疫检查点抑制剂的作用7,8。随后，包括NCI-97429、SHR-12101、CAPTAIN10、POLARIS-022等研究在内的国内外多个临床试验结果不断显示出免疫检查点抑制剂单药或联合化疗用于复发转移性鼻咽癌具有良好的抗肿瘤活性和安全性。但是，这些临床研究还主要处于I期或II期阶段，并且主要研究人群集中在二线及以上治疗失败的患者。而对于免疫治疗能否在一线治疗复发转移性鼻咽癌患者中带来生存获益，却仍然是一个问号。
免疫治疗时代的曙光
CAPTAIN-1ST和JUPITER-02研究无疑将这个问号化成了句号。CAPTAIN-1ST研究中的卡瑞利珠单抗组ORR达88.4%，中位PFS达10.8个月，中位DOR达9.9个月；类似地，JUPITER-02研究中的特瑞普利单抗组ORR达77.4%，中位PFS达11.7个月，中位DOR达10个月。综合这两项研究数据，我们可以看到，免疫治疗联合GP组患者的1年无进展生存率高达45.8%-49.4%，约为对应安慰剂联合GP组的两倍。与此同时，相较于化疗组，免疫治疗联合GP化疗可以使复发转移性鼻咽癌患者的疾病进展或死亡风险显著降低48%-49%，临床获益显著。
既往许多实体瘤免疫治疗研究发现，PD-L1表达水平与临床疗效存在一定相关性11,12。在此之前，II期临床试验POLARIS-02研究数据显示，特瑞普利单抗二线及以上治疗复发转移性鼻咽癌患者，其有效率在肿瘤PD-L1表达阳性或阴性组间未观测到显著差异（27.1% vs 19.4%）2。JUPITER-02研究的亚组分析显示，特瑞普利单抗联合GP一线治疗复发转移性鼻咽癌所带来的临床增益，不受PD-L1表达阳性或阴性状态影响（中位PFS分别为11.4个月和11.0个月）。这些结果表明，在鼻咽癌免疫治疗中，PD-L1表达情况在疗效预测方面的价值有限。较为遗憾的是，CAPTAIN-1ST研究纳入的PD-L1表达阴性患者的比例较少，未能进一步探究。此外，两项研究在性别、ECOG体能状态评分、基线血浆EBV DNA拷贝水平以及疾病分期等亚组间均观测到显著的临床增益。
安全性分析方面，两项研究中的组间不良反应发生率均相似，表明免疫治疗联合GP一线治疗复发转移性鼻咽癌具有良好的安全性。两项研究中，最常见的治疗相关不良反应事件均为血液学毒性反应。同时，联合免疫治疗并没有显著增加化疗相关不良反应事件发生率。另外，两项研究均未观察到超预期的不良反应事件，其免疫治疗相关不良反应毒性谱与既往报道一致。关于3级及以上免疫相关不良反应事件发生率，CAPTAIN-1ST研究报道为15%，JUPITER-02研究报道为7.5%。整体来说，两项研究中发生的不良反应具有可预期性和可控性。
值得注意的是，两项研究的分析人群均主要来自于以未分化型非角化性癌为主要组织学特征的鼻咽癌流行区，而免疫治疗联合GP方案是否同样对以角化性癌占主导的低发区患者具有相同疗效，需要后续继续探究。另外，需要说明的是，两项研究的主要研究终点指标均设定为PFS，而非OS。尽管在鼻咽癌研究中，PFS已被验证是OS良好的可替代指标并广泛应用于临床研究中3,13,14，然而，由于这两项研究的OS数据均未成熟，目前观测到的PFS获益能否最终转化为OS获益，这就需要我们有足够的耐心去等待。不过，未来可期。
无论是卡瑞利珠单抗还是特瑞普利单抗，都是国产原研药的荣光。此次解读的CAPTAIN-1ST和JUPITER-02两项研究的成果非常令人鼓舞，而卡瑞利珠单抗或特瑞普利单抗联合GP化疗方案也将由此成为复发转移性鼻咽癌的标准一线治疗方案。随着晚期鼻咽癌免疫治疗时代的曙光初现，免疫治疗在局部晚期鼻咽癌治疗领域中的探究（如PACIFIC-NPC、 QUINTUPLED等研究）不禁令人翘首以盼。当然，我们也要保持清醒，相伴而来的如免疫耐药等问题也需要我们严阵以待。最后，希望越来越多的国产原研药物在抗击肿瘤、造福患者的道路上大放异彩！
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